Итоги выборов подтвердили прочность позиций Джефферсона и его партии, как и продолжающееся падение влияния федералистов. В коллегии выборщиков Джефферсон получил 162 голоса, а его соперник Чарльз Пинкни — всего 16. Двухпартийная система, вроде бы сформировавшаяся в США, начала давать сбои. Для ее сохранения необходимо было появление новой влиятельной группировки, но таковая пока не намечалась.
Конец первого и второй президентский срок Джефферсона были заполнены важными территориальными и связанными с ними внешнеполитическими делами. Было, правда, одно важное исключение. В 1808 г. истекала отсрочка решения вопроса о рабстве и работорговле, установленная Конституционным конвентом 1787 г. Именно тогда четко проявились противоречия между северными штатами, почти не заинтересованными в рабстве, и югом, где экономика в значительной мере держалась на плантационном хозяйстве, основной рабочей силой которого были рабы. Тогда представители трех южных штатов Джорджии, Северной и Южной Каролины пригрозили, что они покинут конвент, если на нем будет поставлен вопрос об отмене работорговли. Вопрос был решен путем компромисса, отложившего решение вопроса на 20 лет.
Теперь, в 1807 г., по инициативе Джефферсона, депутатами от северных штатов в Конгресс было внесено предложение о запрете работорговли (существовавшего рабовладения проект не отменял). Однако представители южных штатов вновь резко выступили против даже такого, ограниченного решения. Принятое постановление было существенной уступкой южанам, так как фактически закрепляло рабовладение и работорговлю. Запрещая работорговлю на федеральном уровне, оно предоставляло штатам право руководствоваться в этом вопросе собственным законодательством. И все же в мае 1807 г. Джефферсон подписал распоряжение, запрещавшее ввоз новых рабов на территорию США. Таким образом, в какой-то степени торговля рабами была ограничена.
Конституция США, считая возможным расширение страны путем продвижения ее границ на запад, не решала вопроса о возможности приобретения новых территорий путем покупки. Но в начале века этот вопрос возник в связи с проблемой огромной территории бассейна реки Миссисипи, известной под названием Луизиана.
По Сан-Ильдефонскому договору 1800 г. приносившая Мадриду сплошные убытки Луизиана отошла к Франции. Если раньше США свободно пользовались для заграничной торговли портом Нового Орлеана, то теперь возникли опасения, что он будет закрыт. В 1803 г. соратник Джефферсона Джеймс Монро был командирован в Париж, где поставил вопрос о покупке Нового Орлеана и окружающей территории за 10 млн долларов. Ожидался обычный в таких делах торг. Однако, к удивлению посла, Наполеон, озабоченный европейскими войнами, предложил, чтобы США купили всю Луизиану, которая своей площадью превышала все Соединенные Штаты в два раза, всего за 15 млн долларов.
Вначале Джефферсон и его помощники колебались, следует ли осуществлять сделку — они просто не понимали, что им делать с такой огромной территорией. К тому же такая грандиозная сделка не была санкционирована Конституцией, и президент вначале полагал, что для юридического оформления покупки придется принимать специальную поправку. Однако Монро убедил президента, что в результате приобретения США уже в силу своих размеров превратятся в великую державу, что вся проблема будет решена путем соглашения и в поправке к Конституции нет необходимости. 2 мая 1803 г. был подписан договор о баснословно дешевой покупке территории (цена одного акра земли составила три цента). Как это ни странно звучит, столь выгодная сделка вызвала немалое противодействие внутри США. Федералисты утверждали, что стране выгоднее хорошие отношения с Великобританией, нежели с наполеоновской Францией, что Джефферсон, симпатии которого к французской культуре были общеизвестными, является тайным французским агентом. Высказывалось беспокойство, что население Луизианы — французы, испанцы, свободные негры — получат американское гражданство, хотя они, не привыкшие к демократии, никак не могут быть полноценными гражданами. Не меньшие опасения в северных штатах вызывало расширение южных рабовладельческих штатов. В любом случае покупка Луизианы вела к росту напряженности между Севером и Югом. После нескольких месяцев дебатов по решительному настоянию Джефферсона Сенат ратифицировал договор 24 голосами из 31. Западная граница США отодвинулась к Скалистым горам. На территории Луизианы со временем образовались штаты Арканзас, Миссури, Айова, Оклахома, Канзас, Небраска. Отдельные территории вошли в другие штаты, а вокруг Нового Орлеана образовался штат Луизиана.