Включение Луизианы в состав США привело к тому, что у Джефферсона и его советников возникли еще более амбициозные проекты по дальнейшему увеличению территории страны. В 1804 г. на запад была направлена экспедиция Мэриуэзера Льюиса и Уильяма Кларка. Ее инициатором выступил лично Джефферсон, который поставил задачу найти прямой водный путь через континент, который можно было бы с выгодой использовать для коммерческих целей. Участники похода должны были также заниматься разведкой природных ресурсов и добиваться перехода индейских племен под суверенитет США. Для реализации последней задачи были выпущены серебряные «индейские медали мира», которые предполагалось вручать вождям в награду за переход на сторону США.
В экспедиции участвовали несколько десятков человек, в основном военные. Людям Льюиса и Кларка удалось добраться до Тихоокеанского побережья. Они возвратились в Сент-Луис, откуда начинался их поход, в сентябре 1806 г., покрыв почти семь тысяч километров, в основном на каноэ. Возвращение стало для американских властей неожиданностью, поскольку экспедицию уже посчитали погибшей. Позже с национальными героями, как стали называть Льюиса и Кларка, встретился Джефферсон. Их экспедиция положила начало разведке, а затем освоению белыми колонистами западной части Северной Америки. Граница США стала постепенно отодвигаться на запад именно при Джефферсоне.
Укрепляя связи с Францией, Джефферсон в то же время прилагал усилия, чтобы сохранить добрососедские отношения и с Великобританией, поощряя торговлю с обеими странами. Тем не менее враждебность и войны между наполеоновской Францией и Великобританией не могли не отразиться на отношениях с британской короной, которые в середине 1-го десятилетия XIX в. все более ухудшались вне зависимости от воли американского президента. Обе страны оказались на грани войны, когда в июне 1807 г. англичане атаковали американский корабль «Чесапик» (Chesapeake), причем недалеко от побережья Вирджинии. Были убиты трое и ранены 18 американских моряков.
Джефферсон старался избежать войны. Полагая, что Лондон заинтересован в сохранении американского рынка, он попытался разрешить конфликт на основе компромисса. Однако переговоры ничего не дали, англичане ссылались на старые нормы, согласно которым, несмотря на существовавшие договоры, американцы, являвшиеся ранее подданными короны, нарушают правила морского судоходства. В ответ президент объявил о полном запрете торговли с Британскими островами, а затем и с остальными европейскими странами. Это импульсивное решение президента было встречено в ряде штатов, прежде всего в Новой Англии, которая получала большие прибыли от заморской торговли, с крайней озабоченностью. Очень скоро стала процветать контрабанда через территорию Канады. Существенного вреда британскому экспорту и импорту действия Джефферсона не причинили, но привели в конце концов к перерастанию конфликта в новую англо-американскую войну. Заниматься всеми этими сложными проблемами пришлось уже преемнику Джефферсона, Джеймсу Мэдисону.
Середина 1-го десятилетия XIX в. была отмечена еще одним конфликтом — необъявленной войны между США и формально зависимыми от Османской империи Алжиром, Тунисом и Триполитанией, которая стала известной как 1-я берберийская война. События, разворачивавшиеся на Средиземном море, были связаны с тем, что после обретения независимости США обязались платить своего рода дань монархам этих стран за право беспрепятственной морской торговли в этом регионе. Наибольшие выплаты причитались триполитанскому паше из династии Кара-манли. Джефферсон, считавший, что атлантическая торговля только мешает экономическому продвижению США вглубь континента, отвлекает капиталы, отказался платить дань Триполитании, что привело к разрыву отношений.
В 1803 г. начались военные действия на море и осада портов на севере Африки. Вначале американцы потерпели несколько поражений, их суда были захвачены арабами. Однако им удалось использовать внутренние противоречия в Триполитании и привлечь на свою сторону противников Караманли. В результате в апреле 1805 г. был захвачен важный порт Дерну, а вслед за этим удалось приблизиться к столичному городу Триполи. Правители Триполитании пошли на заключение мирного договора, а денежные выплаты были прекращены.
Берберийская война укрепила престиж США, тем более в условиях явно надвигавшейся войны с Великобританией. Спорные вопросы, однако, решены не были, и в 1815 г. вспыхнула 2-я берберийская война, которая также окончилась победой США и привела к ликвидации арабского пиратства в Средиземном море.