Новый император Карл V и папа решили заключить союз против короля Франции и снабдили племянника маркизы Франческо Сфорца деньгами для сбора армии. Карл решил, что будет легче контролировать Милан через герцога со столь известным именем, как Сфорца, чем напрямую управлять этим герцогством. В августе Федерико Гонзага принял командование папскими войсками и присоединился к Просперо Колонне, главнокомандующему императора. В результате успешной кампании против французов 19 ноября Милан был взят, и французы отступили в Кремону, сохранив только гарнизон в Кастелло. Новость дошла до Льва X 25 ноября и наполнила его радостью. Папа уже строил самые смелые планы по продвижению своей семьи и открыто говорил о том, чтобы побудить императора передать герцогство Миланское кардиналу Медичи вместо Франческо Сфорца. Но на следующий день простудился на охоте, и у него появились симптомы лихорадки. 30 ноября он серьёзно заболел и умер на следующий вечер в возрасте сорока пяти лет.
– Лев Х пришёл к власти как лиса, правил как благородный и умер как собака, – заклеймил его в своём памфлете римский поэт Паскуино.
Однако Кастильоне сожалел о смерти папы и уверял Федерико, что тот потерял настоящего друга:
– Я не думаю, что Ваше Превосходительство вполне осознает, какую большую потерю Вы понесли, поскольку, если я не сильно ошибаюсь, желанием и намерением Его Святейшества было назначить Вас на самые высокие посты. Но Бог разрушил все наши тщетные планы.
Однако другие родственники Изабеллы и Федерико радовались смерти папы безмерно. Альфонсо I д’Эсте велел отчеканить медаль с надписью: «Из лап льва» и немедленно принялся разрабатывать планы возвращения тех городов, которых Лев Х лишил его. А Франческо Мария делла Ровере, не мешкая ни минуты, собрал войска на деньги Изабеллы и герцога Феррары и поспешил в Урбино, «призванный обратно любовью своих подданных», которые единодушно поднялись с оружием в руках, изгнали папского губернатора и радостно приветствовали возвращение своего прежнего правителя. Хорошие новости вскоре достигли Мантуи, где слёзы радости двух герцогинь смешались со слезами Изабеллы. 18 декабря она смогла поздравить своего зятя с его триумфальным восстановлением, а несколько дней спустя Кастильоне написал ей из Рима:
– Я слышал, что герцог Урбино вернул себе всё свое состояние и вошёл в Пезаро без сопротивления. Дай Бог, чтобы он мог оставаться там долго!
Смерть Льва Х на какое-то время приостановила продвижение папских войск. Армия Федерико Гонзага таяла и он был вынужден выдать аванс солдатам небольшого отряда, который ему удалось собрать в Милане, из собственных средств. Тем временем Франциск I, который всегда сохранял дружеские чувства к молодому маркизу и прислал ему цепь ордена Святого Михаила при его восшествии на престол, воспользовался трудным положением, в которое он был поставлен, чтобы пригласить его поступить к нему на службу. Не зная, на что решиться, Федерико решил посоветоваться с матерью.
– Я показал нашей прославленной мадонне Ваше шифрованное послание, – ответил ему от имени своей госпожи Марио Эквикола, который последовал было за Федерико на войну, но, обнаружив, что тяготы лагеря ему не по вкусу, получил разрешение вернуться домой. – Она твёрдо придерживается мнения, что Вам не следует заключать новый союз до избрания нового папы, потому что это наилучшим образом определит наш будущий курс действий. Её Превосходительство надеется, что Вы сможете продолжить служение Церкви, особенно, если папа будет в союзе с императором, как это было в последнее время, потому что Церковь, несомненно, в конце концов, одержит победу, и, даже если потерпит поражение, всегда будет пользоваться уважением, поэтому она считает этот союз самым безопасным для государства. Конечно, если будет избран понтифик, который не сможет обеспечить нам защиту и должность, которую Вы, сеньор, получили от папы Льва, блаженной памяти, мы начнём без промедления искать новых союзников.
Наконец, 9 января 1522 года было объявлено об избрании Адриана Утрехтского, кардинала Тортозы и бывшего наставника императора. Кастильоне удалось добиться от нового папы утверждения Федерико в его должности и отказа от герцогства Урбино. А в феврале кардинал Джулиано Медичи, кузен покойного папы и главный соперник Адриана VI на конклаве, провёл ночь в Мантуе и более двух часов беседовал наедине с Изабеллой, чтобы согласовать условия соглашения между Флоренцией и герцогом Урбино.