– Если герцог хочет сделать императора хозяином всей Италии, – воскликнул он, – пусть делает всё, что в его силах! Пусть это принесёт ему много пользы!
Если папские войска возглавил Гвидо Рангоне, то герцог Урбино, будучи на службе у венецианцев, принял на себя командование армиями Лиги. Но то ли из-за плохого состояния здоровья, то ли из-за чрезмерной осторожности Франческо Мария делла Ровере позволил солдатам императора захватить Миланский замок, не попытавшись даже защитить его. 24 июля несчастный Франческо Сфорца был вынужден капитулировать. Он удалился в Лоди, а герцог Урбино после взятия Кремоны покинул лагерь и присоединился к своей жене в Мантуе. Какое-то время в Риме всё оставалось спокойно. Изабелла приятно провела лето, развлекая своих друзей и собирая произведения искусства. 2 июля во дворце маркизы была отпразднована свадьба Веспасиано Колонна, главы могущественного дома, и прекрасной Джулии Гонзага. Жених был уже пожилым человеком, и у него была одна дочь от предыдущего брака по имени Изабелла, богатейшая наследница в Италии, которую папа предназначил в невесты своему молодому кузену Ипполито Медичи. Этот брак доставил маркизе особое удовлетворение. Свадьба была отпразднована с большой пышностью. Веспасиано увёз свою прекрасную невесту в свой замок Пальяно в Кампанье, и никто даже представить себе не мог приближения бури.
Два месяца спустя, 20 сентября, Рим внезапно подвергся вероломному вторжению врага. Веспасиано и Асканио Колонна вместе со своим родственником кардиналом Помпео и императорским посланником доном Уго ди Монкада вошли без сопротивления в Латеранские ворота, пересекли весь город и расположились лагерем на площади под окнами дворца Изабеллы. Папа и кардиналы бежали в замок Святого Ангела, а испанские солдаты разграбили Ватикан и унесли золотую и серебряную посуду с алтарей собора Святого Петра. В ужасе Климент послал за Монкадой и пообещал выйти из Лиги. Враги отступили, а папа отозвал свои войска в Рим и использовал их, чтобы отомстить Колонна, захватив их замки в Кампанье. Однако в ноябре немецкий капитан Фрундсберг пересёк Альпы с 12 000 ландскнехтов (наёмников) и после нескольких стычек с войсками герцога Урбино соединился с армией Шарля Бурбона в Пьяченце.
Вскоре Изабелла узнала от своего сына о смерти Джованни делле Банде Нере, сына её старого друга Джованни Медичи и Катерины Сфорца, и единственного талантливого полководца в армиях Лиги. Герцог Урбино отступил к венецианской границе, и императорские полководцы, не встретив сопротивления, продолжили свой марш на юг, опустошая Италию. Фрундсберг слёг в Ферраре от болезни, а герцог Бурбон оказался бессильным сдерживать дикие орды немецких наёмников, требовавших платы. Тем временем папа 25 марта подписал перемирие на восемь месяцев с Лануа, вице-королём Неаполя, и, убаюканный ложной безопасностью, распустил свои войска, несмотря на неоднократные предупреждения маркиза Мантуи.
– Разумный совет, данный Вашим Превосходительством в Вашем письме от 28-го папе римскому, – писал ему мантуанский посланник, – не разоружаться, несмотря на перемирие, был столь же необходим, сколь и достоин похвалы, но Его Святейшество, похоже, уже сдался по собственной воле, и нет никаких сомнений в том, что это неизменная, абсолютная воля Бога – погубить Церковь и её главу.
В то же время Федерико умолял свою мать немедленно вернуться в Мантую. Но Изабелла решила не покидать Рим без кардинальской шапки Эрколе, и ответила, что подумает о своём отъезде, когда ландскнехты будут у ворот. И поскольку её племянник командовал императорской армией, а её сын Ферранте вернулся из Испании, чтобы присоединиться к Бурбону, у неё не было причин опасаться за собственную безопасность.
2 мая до Ватикана дошли новости о том, что Бурбон находится в Витербо. Тогда папа впервые осознал опасность ситуации и послал курьера, чтобы умолять герцога Урбино поспешить к нему на помощь. Многие охваченные паникой горожане отнесли свои сокровища в замок Святого Ангела или закопали их в землю. Другие готовились бежать, но были остановлены указом папы, запрещающим любому горожанину покидать Рим под страхом смерти. Ворота были закрыты, и Ренцо да Кери поспешно собрал несколько сотен солдат и усилил оборону города.