Перед смертью маркиза успела нежно проститься со своими детьми.
– 13 февраля 1539 года, – пишет хронист францисканского монастыря, – в Мантуе умерла мадонна Изабелла д'Эсте, или, скорее, следует сказать, что её душа обрела вечный покой. Она всегда была набожной и скромной при жизни, и на смертном одре она просила, чтобы её похоронили скромно и без всякой помпы рядом с могилой мужа в Санта-Паола. Это было сделано со слезами и причитаниями всего народа
Изабеллу похоронили рядом с её мужем в церкви Сан-Франческо, иногда называемой Санта-Паола из-за соседнего монастыря, где постриглась её собственная дочь. Герцог Федерико приказал воздвигнуть гробницу в память о своей матери в усыпальнице принцев Гонзага. Прежде, чем она была завершена, любимый сын Изабеллы умер 28 июня 1540 на своей вилле в Мармироло то ли от оспы, то ли от последствий врождённого сифилиса, оставив своего маленького сына Франческо на попечение брата, кардинала Эрколе, и своей жены Маргариты. Он был похоронен, согласно его последней воле, рядом с матерью в Сан-Франческо.
Со своей жизненной энергией и острым наслаждением жизнью, поклонением красоте и широкой культурой, со своим безмятежным характером и великой душой Изабелла остаётся образцом итальянки эпохи Возрождения.
Много лет спустя гробницы маркизы и её сына были разрушены и останки Изабеллы д’Эсте исчезли из саркофага. Кто и зачем выкрал её тело – до сих пор неизвестно. Это ещё один секрет примадонны Ренессанса.
– После мантуанской маркизы остались связки писем, сундуки с нарядами и драгоценностями, коллекции картин и предметов искусства, собрание книг и рукописей, – писал советский писатель и историк Павел Муратов. – В моральной и интеллектуальной атмосфере Возрождения она оставила след более глубокий, чем если бы была сама натурой творческой и артистичной.
Вся жизнь Изабеллы д'Эсте задокументирована в её письмах (их сохранилось около двенадцати тысяч). Ведя обширную переписку с известными деятелями культуры Возрождения, маркиза обрела славу первой светской львицы в Европе. Вероятно, секрет её успеха – в преданности искусству, неиссякаемой энергии и напористости. Она не была счастлива в браке и, постоянно испытывая потребность в тепле и преданности окружающих её людей, наверно, могла изменять мужу. Однако оставим это на её совести. К сожалению, после смерти Изабеллы предметы из её коллекции, которую она собирала долгие годы, стали расползаться по Европе. В настоящее время эти шедевры представлены в разных музеях и частных собраниях, в том числе, и в санкт-петербургском Эрмитаже, где хранится знаменитая камея Гонзага.