После этого Карл не видел свою мать вплоть до 1517 года. Но, не зная родительской любви, он получил замечательную замену в лице своей тётки.
Вернувшись из Испании, Маргарита провела два года со своим отцом, в течение которых изучала управление делами Германии и пыталась забыть о своей печали, совершенствуя свой ум и развивая свои многочисленные таланты. Её высокое происхождение, красота и образованность привлекли к ней множество поклонников среди принцев Европы. В это время обсуждался её брак с королями Польши и Шотландии и даже с принцем Уэльским, ещё не успевшим жениться на Екатерине Арагонской. В конце концов, она согласилась отдать свою руку молодому герцогу Савойскому, женатому первым браком на своей кузине Иоланте Савойской.
Молодой герцог Филиберт II, прозванный, как и брат Маргариты, «Красивым», родился в замке Пон-д'Айн 10 апреля 1480 года, следовательно, он был примерно того же возраста, что и Маргарита. Его юность прошла при французском дворе, и в четырнадцать лет он принял участие в походе Карла VIII против Неаполитанского королевства. А в следующем году, когда стал герцогом, в войне императора Максимилиана против флорентийцев. Высокий, сильный и мужественный, он был опытным наездником, любившим охоту, рыцарские турниры и ратные подвиги, и, вдобавок, как галантный кавалер, вполне мог завоевать сердце прекрасной и образованной принцессы. Этот союз был популярен в Савойе, где опасались, что слишком тесная связь с Францией может подорвать независимость герцогства.
26 сентября 1501 года в Брюсселе был подписан брачный контракт Маргариты. Эрцгерцог Филипп назначил своей сестре 300 000 золотых дукатов в качестве приданого. Вдобавок, она получала доход в размере 20 000 дукатов как вдовствующая принцесса Астурийская. Было решено, что если герцог Филиберт умрёт раньше своей жены, то она получит вдовью долю в размере 12 000 золотых дукатов с графства Ромон и провинций Во и Фосиньи.
Маргарита покинула Брюссель в конце октября, чтобы присоединиться к своему будущему мужу в Женеве. Она путешествовала медленно, потому что дороги были плохими, а дни короткими. Маргарита Йоркская сопровождала её половину пути, а брат Филипп в компании фламандских дворян решил ехать с ней до Женевы за свой счёт, хотя герцог Савойский послал двести пятьдесят рыцарей, чтобы те встретили его невесту и выступили в качестве телохранителей.
Жители городов, через которые она проезжала, оказывали ей сердечный приём и желали ей удачи. Они предлагали Маргарите подарки в виде вина и оленины, диких кабанов, куропаток, кроликов и откормленных телят. Епископ Труа дал ей ключи от своего погреба, пока она оставалась у него в гостях. А в Доле жители подарили ей «шесть пуншей вина, шесть овец, шесть телят, шесть дюжин каплунов, шесть диких гусей и двенадцать лошадей, нагруженных овсом».
Именно в этом городе Рене, брат Филиберта, известный как Бастард Савойский, женился на Маргарите по доверенности в воскресенье, 28 ноября. Он подарил невесте бриллиантовое сердце, увенчанное жемчужиной, и пояс, украшенный двадцатью шестью бриллиантами, десятью крупными карбункулами и жемчугом без числа. Когда наступил вечер, Маргариту, одетую в золотое платье с подкладкой из алого атласа и украшенную великолепными драгоценностями, уложили на парадную кровать, в то время как Рене в полном вооружении прилёг рядом с ней. Через несколько мгновений он поднялся с кровати и сказал:
– Прошу прощения, прекрасная госпожа, за то, что прервал Ваш сон, и прошу Вас подарить мне поцелуй в знак примирения!
Поцелуй был любезно дан, и Рене, бросившись на колени, поклялся всегда быть её верным слугой. Маргарита заставила его встать, пожелала ему спокойной ночи и подарила золотое кольцо с бриллиантом.
Из Доле Маргарита отправилась в Ромен-Мотье, маленькую деревушку примерно в двух милях от Женевы, затерявшуюся в уединённой долине. Там до сих пор можно увидеть разрушенные стены старого аббатства чёрных монахов, где Филиберт встретил свою невесту одним зимним утром и где 4 декабря 1501 года Луи де Горревод, епископ Морьена, обвенчал их.
– Надобно заметить, что Маргарита Австрийская красотою затмила всех прочих принцесс христианского мира. … Принцесса эта была замужем первым браком за королём Карлом VIII, вторым – за Хуаном, сыном Арагонского короля, а третьим – за герцогом Савойским, по прозвищу Красивый, так что в своё время их называли самой красивой парою в мире, – писал в своих мемуарах Брантом.