Тем временем здоровье Анны Бретонской, королевы Франции, значительно ухудшилось. Ещё в 1511 году она перенесла серьёзную болезнь, которая поставила её жизнь под угрозу. Де Бурго, посол Маргариты при французском дворе, в одном из своих писем её секретарю сообщил:
– Королева, как я недавно сообщил мадам, почти поправилась, но прошлой ночью у неё внезапно поднялась температура и другие симптомы, настолько сильные, что её жизнь была в опасности.
Позже он написал, что у королевы была такая плохая ночь, что она потеряла дар речи, но после получения последнего причастия ей постепенно стало лучше. Анна выздоровела, и 4 апреля де Бурго прислал весть о её выздоровлении. Но 23 января следующего года Жан Лево сообщил Маргарите, что «позавчера, то есть 21-го числа этого месяца, в три часа дня королева родила мёртвого сына, к большому огорчению короля, хотя другие воспринимают это спокойно, раз так угодно Богу». Это был последний ребёнок Анны. В марте следующего года у неё снова поднялась температура, и она не вставала с постели до мая. Де Бурго рассказал Маргарите об аудиенции, которую он имел у Анны 19 мая:
– Мадам, хотя королева ещё не совсем здорова и не разговаривает ни с кем посторонним, она была рада увидеть меня… Я нашёл её в постели, но выглядела она хорошо и её здоровье значительно улучшилось.
Тем не менее, Анна так и не оправилась по-настоящему, и 9 января 1514 года скончалась в Блуа, оставив королю только двух дочерей, Клод и Рене. Всё тот же Фердинанд вскоре попытался найти Людовику другую жену и предложил ему жениться на Маргарите, которой тогда было тридцать четыре года, или на её племяннице Элеоноре, которой исполнилось всего семнадцать. Французский король выбрал последнюю, после чего были составлены брачные статьи. Однако против этого брака выступила Маргарита. Тогда Фердинанд в марте продиктовал длинное послание Хуану де Ланусе, своему послу во Фландрии:
– Мы удивлены, услышав, что мадам Маргарита выступает против наших планов, поскольку мы всего лишь следуем совету её отца… Мадам Маргарита указывает на большую разнице в возрасте между королём Франции и мадам Элеонорой. Но Вы должны сказать ей, что в браках великих королей разница в возрасте никогда не принимается во внимание. У короля Франции нет ни сына, ни наследника. Следовательно, сын мадам Элеоноры станет наследником французского престола. Для принца Карла было бы неоценимым преимуществом, если бы сын его сестры стал королём Франции. Мадам Маргарита ошибается, если считает недостатком то, что мадам Элеонора такая худая. Худые женщины обычно… рожают больше детей, чем полные. Если бы король Франции женился на мадам Элеоноре, Австрия, Франция, Англия и Испания образовали бы единую семью, главой которой стал бы император…
– Мы надеемся, что мадам Маргарита не будет отговаривать императора и короля Англии от ратификации перемирия с Францией, и желаем, чтобы браки (принца Карла и его сестры Элеоноры) были заключены в её присутствии и под её руководством, – продолжал хитроумный король Арагона. – Ведь мадам Маргарита – очень набожная и добродетельная дама, и мы ожидаем, что она будет вести себя как добрая христианка и предпочтёт мир войне и кровопролитию… Если это будет необходимо, нужно тайно поговорить с духовником мадам Маргариты и попросить его использовать своё влияние на неё…
Не удовольствовавшись этим, в том же месяце Фердинанд написал уже самой Маргарите, очевидно, в надежде добиться её согласия. Письмо адресовано его «любимой дочери» и начинается с благодарности за все великие услуги, которые она оказала ему, а также «его братьям, императору и королю Англии, и его сыну, принцу (Карлу)». При этом старый лис говорит, что она «самый важный человек в христианском мире, поскольку выступает посредником почти во всех переговорах между принцами христианского мира».
В другом письме Ланузе, несколько дней спустя, Фердинанд всё ещё беспокоится, чтобы регентша не выступила против перемирия с Францией, и отмечает:
– Мадам Маргарита – это человек, от которого больше, чем от кого-либо другого на земле, зависит мир или война.
По секрету он также сообщил Ланузе, что, по его мнению, Маргарита сама хочет выйти замуж за французского короля, и он (Фердинанд) не возражает против этого, но король Франции надеется на сына и наследника, и поэтому не хочет жениться на Маргарите, потому что боится, что она не родит ему детей.