Рис. 7.5. Повторное возникновение мутации, обеспечивающей устойчивость к противораковому препарату. Изображен короткий фрагмент белковой последовательности (верхняя строка) и соответствующий фрагмент ДНК (вторая строка), связанные с развитием хронического миелолейкоза (ХМЛ). У шести пациентов с ХМЛ (пациенты 2, 3, 5, 7, 8 и 9) в одном и том же положении возникла мутация (звездочка), заключающаяся в замене основания C на T, в результате которой опухолевые клетки стали нечувствительными к лекарству, связывающемуся с данным белком. Рисунок выполнен Лианн Олдс на основании данных из статьи Gorre et al. (2001), Science 293:876.
Замена в гене ABL-киназы основания C на T приводила к замене треонина на изолейцин. Поскольку нам известен механизм взаимодействия гливека с ABL-киназой, мы понимаем, что эта замена изменяет структуру кармана в молекуле белка, в который должен проникать гливек, поэтому препарат больше не связывается с белком и не блокирует его функцию. Если сначала гливек контролировал рост опухолевых клеток и уничтожал их, теперь клетки с такой точечной мутацией способны уходить от действия препарата, и болезнь может возобновляться.
Это, конечно же, плохая новость. Но первое сражение — это еще не вся война.
Теперь, зная о том, что у некоторой части пациентов вырабатывается устойчивость к гливеку, а также о том, что некоторые из мутаций, обеспечивающих клеткам устойчивость, возникают в одном и том же месте, исследователи занялись синтезом новых препаратов. Например, Сойерс и его соавторы из фармацевтической компании Bristol-Myers Squibb создали другой ингибитор ABL-киназы (временное название — BMS-354825), который проявляет активность против 14 из 15 устойчивых к гливеку киназ. Это открытие вселяет надежду на то, что пациентам, которым не помог гливек, смогут подобрать эффективный препарат второй терапевтической линии. Это открытие также создает условия для дополнительной стратегии — комбинированной терапии. Как в случае малярии или ВИЧ, понимание связи между мутациями, отбором и эволюцией помогает выработать новый рациональный план борьбы с одной из форм рака.
Детальное изучение генетических особенностей пациентов с ХМЛ позволило обнаружить в раковых клетках мутации, способствующие устойчивости к гливеку, еще до применения гливека. Это ключевой момент. Сами лекарства или токсины не вызывают устойчивости; вспомним, что мутации возникают случайным образом. Роль лекарств состоит в создании селективных условий, при которых способны выжить только обладающие устойчивостью паразиты, бактерии, вирусы или, как в нашем случае, опухолевые клетки. По мере разрастания опухоли в результате постоянного накопления мутаций опухолевые клетки становятся все более разнородными. Определенная популяция клеток (если опухоль достаточно большая) случайно может стать устойчивой к лекарственному препарату. Поэтому сейчас ведутся исследования с использованием двух (а в дальнейшем, возможно, и трех) ABL-специфичных препаратов, которые могли бы полностью уничтожить болезнь до появления лекарственной устойчивости. Наилучшая стратегия, безусловно, заключается в том, чтобы нанести удар как можно раньше и как можно сильнее.
Уроки гливека сегодня помогают находить пути лечения многих типов рака. И это дает надежду, что при лечении рака мы научимся лучше учитывать генетические особенности пациентов, предупреждать развитие устойчивости к препаратам и, следовательно, добьемся больших успехов.
Естественный отбор: абсолютная необходимость
Я начал эту книгу с рассказа об удивительных ледяных рыбах, для которых необходимость снизить вязкость крови в холодной воде перевесила нужду в эритроцитах и гемоглобине. А в этой главе мы увидели, как то же самое происходит у людей: необходимость победить малярию, вызванную к жизни нашей же культурной эволюцией, ускорила модификацию нашего гемоглобина и других белков эритроцитов.
Эволюция ледяных рыб и людей показывает, что естественный отбор работает с тем исходным материалом, который есть в наличии. Возможно, решения, принятые природой для защиты организмов от малярии или холодной воды, были не самыми рациональными, но они были лучшими из доступных решений. В определенных условиях действие естественного отбора благоприятствует распространению таких «плохих» мутаций, как мутации в серповидных эритроцитах или мутации гена G6PD, а также необратимому превращению некоторых генов в ископаемые гены. И в каждом случае речь идет о том, что немедленные преимущества перевешивают немедленные потери, пусть даже совсем ненамного.