Під час навчання на філологічному факультеті Київського університету (1886—1890 pp.) особливого впливу зазнав від професора В. Антоновича. Уже студентом Михайло Грушевський не лише видрукував ряд наукових статей, але й підготував кілька солідних високопрофесійних праць.
Як досить зрілий фахівець був рекомендований на створювану кафедру української історії Львівського університету. 1894 р. захистив магістерську дисертацію і почав читати лекційні курси, поринув у активну громадсько-наукову, організаційно-публікаторську роботу.
Редагував «Записки Наукового товариства ім. Т. Шевченка» (публікував у них численні власні наукові розвідки), а з 1897 р. очолив і саме товариство, започаткував окремі серіали – «Джерела (Жерела) до історії України-Руси», «Етнографічний збірник» та ін. Багато працював у різних архівах Росії, Австро-Угорщини, заснував Археографічну комісію.
У цей час дуже зблизився з І. Я. Франком, з 1898 р. вони спільно редагували «Літературно-науковий вісник».
Задумавши ще в юнацькі роки підготувати фундаментальну історію України, з 1897 р. почав видавати «Історію України-Руси» (до 1906 р. вийшло в світ п'ять томів, частину з них (І—III) перероблено наново й видано вдруге, в тому числі німецькою мовою). В 1904 р. видав стислий «Очерк истории украинского народа» російською мовою.
Писав постійно публіцистичні статті для періодичних видань Росії, намагаючись привернути увагу до українського питання, популяризувати українську історію. Деякі з них згодом увійшли до збірки «Освобождение России и украинский вопрос». Науковою і громадсько-політичною діяльністю М. Грушевський нажив собі чимало ворогів як в Росії, так і в Австро-Угорщині, в тому числі (і, природно, особливо) серед поляків. Підтримуючи то народовців, то їх суперників, вважався сепаратистом, самостійником. На Наддніпрянщину міг в ті роки приїжджати здебільшого нелегально.
З 1906 р. діяльність М. С. Грушевського переноситься до Києва, де відтоді видається і «Літературно-науковий вісник», до кожної книжки якого Михайло Сергійович вміщував статті з українського життя, зібрані потім в окремий том «З біжучої хвилі». Входив до редакції щоденника «Рада». В 1907 р. був обраним головою щойно створеного Українського наукового товариства.
В 1911 р. двома виданнями вийшла дуже схвально зустрінута «Ілюстрована історія України». До початку імперіалістичної війни встиг випустити ще три томи «Історії України-Руси», а значну частину праці перекласти і видати окремими випусками російською мовою.
В 1913 р. після чергових ідейних суперечок з галицькими націонал-демократами Михайло Сергійович зрікся керівництва і редакторства в Науковому товаристві ім. Т. Шевченка, а також вирішив облишити кафедру в Львівському університеті.
Здійсненню нових численних наукових проектів у Києві зашкодила Перша світова війна. Перебуваючи на відпочинку в Карпатах (Криворівня), Михайло Сергійович з початком військових дій не міг повернутися ні до Києва, ні до Львова. Довелося добиратися додому через Відень – Італію – Румунію. Проте, коли дістався в середині листопада 1914 р. до Києва, був заарештований. Хоча труси і в Києві, і в Львові жодних обтяжуючих аргументів не дали, М. Грушевського в лютому 1915 р. було призначено до висилки етапом до Сибіру. Проте клопотаннями петербурзьких знайомих з Академії наук (передусім академіка А. Шахматова) місце заслання було змінено спочатку на Симбірськ, з осені 1915 р. – на Казань, а роком пізніше – на Москву. Перебуваючи під наглядом поліції, позбавлений прав педагогічної діяльності, М. Грушевський «відводив душу» в інтенсивній науковій роботі. Інколи щастило вміщувати і статті до російських газет, в яких робились спроби боронити українську справу, оскільки під час війни посилилися шовіністичні атаки на українство, на його домагання.
Заслання перервала Лютнева революція. Обраний заочно головою Центральної Ради, М. С. Грушевський телеграмою був викликаний до Києва, куди й прибув 13 березня. Щоправда, по дорозі з Москви його спіткало нещастя. Загорівся залізничний вагон, в якому їхав Грушевський з родиною, і не вдалося врятувати численні рукописи, книги, що їх віз вчений додому.
Обрання Михайла Сергійовича головою Центральної Ради було, звичайно, визнанням, передусім, його величезних наукових заслуг, його беззастережного авторитету в колах українства. Очевидно, вибір в цілому був вдалим. Розмірковуючи рівно через рік над своїм життям, над новітніми подіями, Михайло Сергійович напише: «Я сам прийшов до політики через історію, і сей шлях вважаю нормальним – тільки він мусить бути проведений відповідно широко».