У листопаді 1650 року сейм не утвердив Зборівський мирний договір і ухвалив почати війну з козаками. Хмельницький опинився в скрутному положенні: потрібно було відновлювати в народі підірваний авторитет і знайти надійних союзників. До війни з Польщею спонукала гетьмана і православна церква. Митрополит Іосаф, що приїхав з Греції, підперезав його мечем, освяченим в Єрусалимі. Схвалив війну і константинопольський патріарх.
Щоб заспокоїти народні хвилювання, Хмельницький дозволив йти в козаки всім бажаючим. У той самий час він переконував Москву в необхідності взяти Україну «під високу руку» московського государя і вести сумісні дії проти Польщі. Тільки у лютому 1651 року Земський собор дав принципову згоду. Успішніше проходили переговори з Туреччиною: султан наказав кримському ханові всіма силами допомагати Хмельницькому як васалові імперії Османа.
Весною 1651 року військові дії поновилися. 19 червня польські і козацькі війська зійшлися під Берестечком (Волинь). І знову в самий розпал бою хан вийшов з нього, оголивши свою ділянку фронту. Хмельницький погнався за ханом, сподіваючись його зупинити. Але той затримав його в своїй ставці під Вишневцем і протримав до кінця липня. Тим часом козаки десять днів під командуванням полковника Івана Богуна оборонялися в укріпленому таборі. Але в ніч на 29 червня Богун із старшиною і частиною козаків таємно, через болото, втік. Вранці в таборі почалася паніка, люди, що залишилися, кинулися бігти хто куди, гинучи в болоті. Поляки завершили розгром, після чого рушили в Україну, даючи волю помсті. В той самий час гетьман литовський Радзивілл зайняв Київ.
Наприкінці липня повернувся Хмельницький і зупинився в містечку Паволоч. До нього почали стікатися полковники із залишками своїх полків. Народ хвилювався, звинувачуючи гетьмана і в поразці, і в потуранні полякам, і в союзі з татарами. Пішли навіть розмови, щоб вибрати нового гетьмана. Насилу Хмельницькому вдалося змінити становище і заспокоїти народ. Тоді ж тіснішими стали зв’язки з Москвою, але нерішучість царя змусила гетьмана виступити із погрозою, що якщо цар не прийме його під свою руку, то козаки мимоволі підуть з поляками і кримчаками на Московську державу. І ще одна подія відбулася в ті дні: на подив багатьох, Хмельницький знов одружився. Його дружиною стала Ганна Золотаренко, вдова корсунського полковника.
Почекавши півтора місяця на допомогу з Москви і не отримавши її, Хмельницький 18 вересня 1651 року підписав з поляками Білоцерківський мирний договір. Реєстр скорочувався в два рази, і козаки тепер могли жити лише в межах Київського воєводства. Це викликало нове повстання в Україні. Переселення в межі Московської держави стало масовим.
Польський сейм відмовився затверджувати Білоцерківський мирний договір, вважаючи, що і 20-тисячний козацький реєстр дуже великий. Знову запахло війною. Весною 1652 року Хмельницький відправив сина Тимофія із загоном до Молдавії, щоб одружити його на дочці молдавського господаря. Цей шлюб давав йому можливість поріднитися з гетьманом литовським Радзивіллом, одруженим на сестрі нареченої Тимофія, і заснувати династію. Сам же Хмельницький з головними силами рушив услід. Польний гетьман Калиновський перегородив Тимофію шлях. Хмельницький тоді направив головні сили, і 22 травня при урочищі Батіг відбулася битва. Польське військо (20 тисяч чоловік) було розгромлене, загинув і Калиновський. Шлюб Тимофія виявився недовгим. Вже наступного року, захищаючи свого тестя в усобній війні, він помер від гангрени після отриманого поранення.
Весною 1653 року поляки вторглися в Поділля. Восени на березі Дністра під Жванцем відбулася остання велика битва в цій війні. Становище поляків через холоди і брак продовольства було важким, але остаточна перемога вислизнула з рук Хмельницького: знов зрадили татари. Хан таємно уклав з поляками договір на умовах одноразової виплати 100 тисяч червінців і щорічних виплат на підставі Зборівського миру. Крім того, по дорозі назад до Криму татари могли розоряти Україну і брати скільки завгодно полонених протягом 40 днів. Уклавши такий договір, хан пригрозив Хмельницькому ударити в тил козакам, якщо вони не припинять бойових дій. Той не зважився воювати на два фронти. 16 грудня поляки пішли. Розуміючи неможливість продовжувати поодинці боротьбу, Хмельницький з військом повернувся до Чигирина. Він знову звернувся до Москви і почав наполегливо просити царя прийняти його в підданство.