Като дете Джон Уийлър никога нямал роден град. Баща му бил библиотекар и семейството често се местело. Роден във Флорида, той живял там само 6 месеца, след което семейството заминало за Калифорния. Там престояли 3 години, след това прекарали 7 в Охайо, 2 — във Върмонт и 8 — в Балтимор. На 21 години преждевременно развитият младеж вече имал докторска степен от университета „Джонс Хопкинс“. Семейството се гордеело с него, но не било много изненадано — още на тригодишна възраст той започнал да разпитва майка си как е устроена Вселената. На десетгодишна възраст страстните му научни интереси едва не довели до трагедия. Запален от някаква книга за експлозивите, успял да се снабди с малко динамит за някакъв опит и последвалият взрив му откъснал един пръст.
Кумирът на студентските му години бил великият датски физик Нилс Бор, главно заради неговите философски възгледи за естеството на Вселената. За Уийлър великият датчанин бил преди всичко философ, който използва физиката като пробно поле за философските си идеи. Самият Уийлър много се интересувал от космологията и се вълнувал от такива въпроси като например дали след няколко милиарда години Вселената ще спре да се разширява. Той бил под въздействието на теорията на Бор за влиянието на наблюдателя върху обекта на наблюдението. Според тази теория (атакувана много енергично от Айнщайн), не е възможно да наблюдаваме някакво явление, без да му повлияем.
Уийлър толкова се възхищавал от Бор, че първата му работа, след като защитил докторската си дисертация, била да му пише, че би искал да работи при него в Дания, защото най-добре от всички разбирал същността на Вселената. Бор го приел и Уийлър работил в продължение на една година в областта на чистата теоретична физика. Това било времето между 1934 и 1935 г., когато експериментите на Ферми с неутроните наелектризирвали цялата общност на физиците. По същото време Бор отхвърлял общоприетата теория, че атомното ядро възпроизвежда в умален вид Слънчевата система и изказал предположението, че то наподобява капка течност. След специализацията си Уийлър се върнал в САЩ и започнал преподавателска работа, най-напред в университета в Северна Каролина, а след това — в Принстън.
Когато през януари 1939 г. Бор пристигнал в Ню Йорк с новината за първия разпад на урановото ядро, извършен току-що в Германия, Уийлър го посрещнал на пристанището. След дългите дни на пътуването с кораба Бор горял от нетърпение да обсъди събитието с някой колега физик и разгорещено споделил с Уийлър още на кея всичко натрупано в него. Младият физик бил толкова впечатлен, че се отказал от многобройните си ангажименти само и само да може да работи с Бор. Първата им работа била да се затичат към библиотеката „Файн Хол“ на Принстънския университет, за да издирят трудовете на лорд Рейли върху физиката на капките и да адаптират неговите формули към новата теория на Бор за модела на ядрото. През четирите месеца от престоя на Бор в Принстън Уийлър имал възможност да присъства на всички вълнуващи спорове между него и Ферми, Зилард, а по-късно и Уигнър. Тогава Бор за първи път изказал предположението, че деленето на ядрото се извършва при U–235, а не при U–238. Двамата с Уийлър написали един доклад за механизмите на ядреното делене, който бил посрещнат с голям интерес на сбирката на Американското физично дружество във Вашингтон на 25 април 1939 г.
Бор се върнал в Европа, а след нахлуването на германците в Дания през 1940 г. за известно време връзката с него се прекъснала. Уийлър се отдал отново на своите философски занимания, но скоро се свързал с други учени, които работели върху ядреното делене. Зилард, и особено Уигнър, много усърдно работели върху проблема за „улавянето“ на неутроните — едно явление, което би могло да забави верижната реакция. Когато след Пърл Харбър Комптън пристигнал в Принстън да набира физици за своята „Металургична лаборатория“, Уийлър и Уигнър приели поканата.
В Чикаго Уийлър се занимаваше главно с явленията, които могат да попречат на верижната реакция. На първо място в неговия списък стояха реакторните „отрови“. Оттам той замина за Уилмингтън, за да води курсове върху ядреното делене с инженери на „Дюпон“ и да помага при проектирането на реакторите. Той беше между малкото чикагски учени, които охотно се включиха в тази дейност — повечето бяха недоволни, че инженерите поемат главните отговорности за проекта. Уийлър не беше толкова емоционално ангажиран, тъй като за него ядреният разпад не бе темата на живота му.