Само существование прионов какое-то время оспаривалось. В 1980-х возглавляемая Стенли Прузинером группа исследователей из Калифорнийского университета в Сан-Франциско после 10-летних трудов выделила возбудителя почесухи (скрепи) – овечьего аналога губчатой энцефалопатии коров – и определила его как белок. Заявление ученых встретили с огромным скепсисом: в отличие от бактерий, вирусов и паразитов, в примитивной аминокислотной последовательности не просматриваются черты самостоятельного агента, и потому действительно сложно представить, как она распространяется, амплифицируется и вызывает болезнь. Тем не менее, проведя скрупулезный анализ и исключив другие возможности, ученые доказали состоятельность прионной гипотезы.
Прионные и прионоподобные белки задействованы в развитии не только куру и коровьего бешенства, но и других серьезных заболеваний. В частности, при болезни Альцгеймера наблюдают скопления неправильно свернутых белков, что придает ей сходство с прионными инфекциями. Однако эти белковые агрегаты вряд ли заразны: их пересадкой от больных животных здоровым неврологические симптомы не передаются. Почему происходит и к чему приводит такая агрегация, пока неясно. И вообще, нам еще нужно ответить на массу вопросов о правильном и неправильном фолдинге белков.
Если вернуться к подавляющему большинству белков, которые обладают-таки уникальной трехмерной структурой, то, как ни странно, нам по-прежнему сложно предсказывать, какую именно форму примет аминокислотная последовательность. Такие прогнозы, однако, были бы очень полезны10. Так, нам было бы гораздо легче оценивать параметры связывания потенциального лекарства с разными белками, располагай мы сведениями о трехмерной структуре каждого из них. Хотя теперь нам существенно проще определять структуру белков, чем во времена первого знакомства с миоглобином кашалота, этот процесс остается трудоемким, долгим и капризным. Основной метод рентгеновского изучения белков[19] требует их предварительной кристаллизации, а для этого нужно совершить немало проб и ошибок. Есть и другие методы – например, с использованием электронных микроскопов, – но среди них не найдется ни быстрых, ни простых. Хочется думать, что вместо физического получения и измерения белка мы могли бы просто рассчитать по его аминокислотной последовательности, какую форму он примет. Специфика генетического кода позволяет нам без труда определять порядок аминокислот в белке по последовательности нуклеотидов в ДНК, о чем мы подробнее поговорим в следующей главе. В теории, раз мы понимаем физику электрических сил, гидрофобных и гидрофильных взаимодействий, мы могли бы просто загрузить аминокислотную последовательность в несложную компьютерную программу, которая произведет необходимые вычисления и остановится, обнаружив оптимальную молекулярную укладку. На практике же число возможных конформаций так велико, что даже самым быстрым компьютерам сложно изучить их все.
Для решения этой вычислительной проблемы разрабатывают хитроумные подходы: одни направлены на улучшение алгоритмов расчета сил и энергий, другие прибегают к упрощениям вроде группировки наборов атомов, третьи обращаются к нетрадиционным компьютерным архитектурам. Так, можно сконструировать нестандартный компьютер, интегральные схемы которого изначально созданы не для выполнения общих задач, а для расчета сил, действующих на аминокислоты. По такому пути пошел Дэвид Шоу[20]11, пустивший немалые доходы от управления инвестициями на разработку уникальных суперкомпьютеров для решения биофизической проблемы фолдинга белков. Можно использовать и обычные компьютеры, если они интегрированы в огромный, стихийно организованный массив. Так поступили авторы программы folding@home, которая работает в фоновом режиме на компьютерах добровольцев (войти в их число может любой желающий) и использует периоды простоя, чтобы распределять вычисления по десяткам тысяч устройств12. А можно делать ставку и на человеческий ум. Например, исследователи из Вашингтонского университета создали бесплатную игру foldit, посвященную фолдингу белков: пользователи перемещают на экране аминокислоты, как фрагменты мозаики, а результаты их работы передаются ученым13. Также можно применять искусственный интеллект, обучив компьютерную нейронную сеть выявлять закономерности в известных белковых структурах и применять их для предсказания новых форм. В этом направлении пошла DeepMind, дочерняя компания Google, добившаяся выдающихся результатов и победы в конкурсе «Критическая оценка предсказания структуры белков» в 2020 году14. Эти и другие стратегии доказали свою состоятельность, но быстрый и универсальный метод расчета структуры, которую примет аминокислотная последовательность, все еще не найден.
20
Дэвид Эллиот Шоу – американский миллиардер-биоинформатик, основатель хедж-фонда