Считая войну с Испанией неизбежной, Уолсингем предложил королеве отправить морскую экспедицию, которая наносила бы удары по наиболее уязвимым местам испанской колониальной империи. Он рекомендовал Дрейка для командования этой экспедицией. Был создан «синдикат» для субсидирования экспедиции. Свою долю внесли Уолсингем, два королевских фаворита — граф Лестер и Х. Хеттон, известное флотское семейство Винтеров (два представителя которого непосредственно участвовали в экспедиции) и Джон Хокинс. Дрейк также внес значительную сумму.
План экспедиции готовился в первой половине 1577 г. В то время Уолсингем вызвал Дрейка и, показывая на карту, спросил, где, по его мнению, королю Филиппу может быть нанесен наиболее чувствительный удар. Дрейк сказал, что в его владениях в Америке.
Тогда же Дрейк получил секретную аудиенцию у королевы, которая целиком поддержала его замысел нападения на Панаму, более того, заявила о желании иметь свой пай в экспедиции и передала Дрейку значительную сумму денег. Елизавета приказала ему держать в строгой тайне ее личное участие в этом деле, пригрозив лишить головы того, кто об этом разболтает. При этом она подчеркнула, что канцлер лорд Берли тоже ничего не должен знать.
Берли хотя и поддерживал внешне «военную партию», но внутренне был против каких-либо предприятий, могущих осложнить отношения Англии с Испанией. Об этом свидетельствует письмо нового испанского посла в Лондоне Бернардино де Мендосы, занявшего место Гуэро де Спеса, королю Филиппу, которое он написал вскоре после приезда в английскую столицу: «В течение нескольких дней, проведенных мною здесь, и моих разговоров с королевой я нашел ее очень восстановленной против Вашего величества, и большинство ее наиболее влиятельных министров отдалились от нас; Лестер, Уолсингем и Сесил (лорд Берли. — К.М.), последний из которых, хотя и действует в согласии с ними… уклоняется во многих случаях… Он не хочет разрывать с Лестером или Уолсингемом потому, что они имеют сильную поддержку… что вынуждает друзей Вашего величества плыть по течению».
Королева подозревала Берли и в том, что он втайне поддерживает Марию Стюарт.
Дрейк спешил с подготовкой экспедиции. Помимо всего, его не могло не возбудить известие о том, что Джон Оксенгем, его спутник в последнем плавании, уже давно отправился к вест-индским берегам, горя желанием первым войти в Тихий океан.
Никто не знал, куда именно направится экспедиция. Экипажам судов говорилось, что они пойдут в Александрию. Вездесущий Гуэро де Спее в своем сообщении королю Филиппу от 20 сентября 1577 г., т. е. незадолго до начала экспедиции, писал, что пират Дрейк должен пойти с несколькими небольшими судами в Шотландию, чтобы выкрасть шотландского принца.
Ничего не узнал о целях плавания Дрейка и новый посол Бернардино де Мендоса. До его приезда в Лондон Уолсингем и граф Лестер сообщили Елизавете о готовящемся ее убийстве и возведении на английский престол шотландской королевы Марии Стюарт. Елизавете также сообщили об участии в этом деле дона Гуэро. Последний был схвачен и посажен в тюрьму. Это случилось 19 октября. Англия находилась на грани войны с Испанией. Граф Лестер начал готовить войска для высадки в Нидерландах в помощь Вильгельму Молчаливому. Джон Норрес встал во главе отрядов английских волонтеров, высказавших желание сражаться под нидерландским флагом.
В разгар военных приготовлений, 15 ноября 1577 г., в пять часов пополудни, Дрейк, никем не замеченный, вышел в море. Даже всесведущие испанские шпионы ничего не знали об этом. Экипажу было сказано, что его наняли для плавания в Средиземное море, портом назначения была названа Александрия.
Флотилия Дрейка состояла из пяти кораблей. Сам Дрейк находился на «Пеликане» (100 тонн), который нес его адмиральский флаг. Вице-адмиральским кораблем был барк «Елизавета» (80 тонн), которым командовал Джон Винтер. В экспедиции участвовали также «Златоцвет» (30 тонн) под командованием Джона Томаса, «Лебедь» (50 тонн) под командованием Джона Честера и «Бенедикт» (15 тонн) под командованием Томаса Муна. На кораблях в разобранном виде находились четыре пиннасы. Все корабли были хорошо вооружены, имели запас продовольствия на восемнадцать месяцев.
Экипаж состоял из 164 человек, в число которых входили матросы, солдаты, юнги. Были аптекарь, сапожник, портной и священник. Последний составил подробное описание плавания. Сам Дрейк, не любивший писать, никаких записок после себя вообще не оставил. На судах находились и десять молодых людей из знатных и богатых английских семей и среди них Томас Доути, бывший секретарь графа Эссекса, с братом Джоном. В составе экипажа были родной брат Дрейка Томас и кузен Джон, сын дяди-адмирала Роберта Дрейка.