После смерти Павла III (1549) возникли сомнения, что его преемник, Юлий III, продолжит работу Анджело в качестве главного архитектора собора Святого Петра. Михаил отверг план Антонио да Сангалло, так как церковь получилась настолько мрачной, что (по его словам) была бы опасна для общественной морали.61 Друзья покойного уговорили двух кардиналов предупредить папу, что Буонарроти портит здание. Юлий поддержал Анджело; но при более позднем понтифике, Павле IV (ведь папы сменяли друг друга при жизни Микеланджело), фракция Сангалло возобновила нападки, утверждая, что художник, которому сейчас восемьдесят один год, находится во втором детстве, разрушает больше, чем строит, и планирует совершенно невозможные вещи в Сан-Пьетро. Михаил то и дело подумывал о том, чтобы уйти в отставку и принять неоднократные приглашения герцога Козимо вернуться во Флоренцию; но он задумал купол и не покинет свой пост, пока этот замысел не будет воплощен в жизнь. В 1557 году, после долгих лет размышлений над проблемой, он построил из глины небольшую модель массивного купола, ширина и вес которого были гибельными для предприятия. Еще один год ушел на изготовление большой модели из дерева и разработку планов строительства и поддержки. Купол должен был иметь 138 футов в диаметре и 151 фут в высоту, с вершиной на высоте 334 футов от земли; он должен был опираться на карнизное основание, поддерживаемое четырьмя гигантскими арками на пересечении трансепта церкви. Фонарь" или купол меньшего размера с открытым лицом должен был возвышаться над главным куполом на шестьдесят девять футов, а крест - на тридцать два фута выше, как вершина всего величественного здания, общей высотой 435 футов. Аналогичный купол, который Брунеллеско воздвиг над Флорентийским собором и красоту которого Микеланджело скромно назвал непревзойденной, измерял 138½ футов в ширину, 133 в высоту, 300 от земли до вершины, 351 с фонарем. Эти два купола были самыми дерзкими начинаниями в истории архитектуры Возрождения.
Пий IV сменил Павла IV в 1569 году. И снова враги стареющего Титана стремились сместить его. Измученный долгой войной споров и обвинений, он подал прошение об отставке (1560). Папа отказался ее принять, и Микеланджело продолжал оставаться главным архитектором собора Святого Петра до самой смерти. Тогда стало ясно, что его критики не были полностью неправы. Как в скульптуре он часто приступал к работе над мраморной глыбой, не имея никакой подготовки, кроме идеи в голове, так и в архитектуре он редко излагал свои планы на бумаге, редко доверял их даже своим друзьям, а просто делал чертежи для каждой части здания по мере приближения времени его строительства. После смерти он не оставил никаких определенных планов или моделей для любой части здания, кроме купола. Поэтому его преемники были вольны использовать свои собственные идеи. Они изменили его - и Браманте - базовую концепцию греческого креста на латинский, удлинив восточный рукав церкви и обратив его к высокому фасаду, который сделал купол невидимым с этой стороны только с расстояния в четверть мили. Единственная часть здания, принадлежащая Анджело, - это купол, который был возведен по его планам, без существенных изменений, Джакомо делла Порта в 1588 году. Это, несомненно, самое благородное архитектурное зрелище в Риме. Возвышаясь величественными изгибами от барабана к фонарю, он величественно венчает громаду, расположенную под ним, и придает классическим колоннам, пилястрам, архитравам и фронтонам всеобъемлющее единство, соперничающее по великолепию с любым известным сооружением древнего мира. И здесь христианство вновь стремилось примириться с античностью: храм поклонения Христу воздвиг купол Пантеона (142 фута в ширину и 142 фута в высоту) на базилику Константина, как и обещал Браманте, и осмелился поднять классические колонны на высоту, не имеющую аналогов в летописи древности.
Микеланджело продолжал работать до своего восемьдесят девятого года. В 1563 году по просьбе Пия IV он превратил часть бань Диоклетиана в церковь и монастырь Санта-Мария дельи Анджели. Он спроектировал Порта Пиа, одни из городских ворот. Он сделал для флорентийцев в Риме модель церкви; Вазари, возможно, слишком восторженный своим старым учителем и другом, назвал предложенное здание "прекрасным, какое когда-либо видел человек";62 Но средства флорентийцев в Риме закончились, и здание так и не было построено.