Кроме того, объем легочной ткани составляет всего 1,6% от общего объема человеческого тела, а интенсивность кровообращения в легких в 16 - 17 раз больше, чем кровоснабжение миокарда, и в 2,5 раза больше аналогичного показателя для почек [2]. Таким образом, системное назначение препаратов для терапии респираторных заболеваний, как правило, представляется нерациональным, а в ряде случаев опасным изза нежелательных эффектов со стороны других органов и систем. С другой стороны, ингаляционное назначение лекарственных средств требует специальных средств доставки; оно может оказаться малоэффективным у больных с затруднением воздушного потока, а благодаря абсорбции в дыхательных путях и альвеолах ингаляционные препараты также способны вызывать системные нежелательные реакции.
Идеальным препаратом для воздействия на патологические процессы в легких следует считать лекарственное средство с высокой избирательностью действия, преобладанием локальной активности над системной и минимальными нежелательными эффектами. Однако на сегодняшний день имеющиеся в нашем распоряжении средства лишь отчасти отвечают этим требованиям. Таким образом, выбор препарата для терапии заболеваний дыхательных путей остается сложной и ответственной для врача задачей. Ниже представлены данные по фармакологии основных групп препаратов, применяемых для терапии заболеваний дыхательных путей.
type: dkli00038
?АДРЕНОСТИМУЛЯТОРЫ
Первым адреностимулятором, применявшимся в качестве бронходилататора, был адреналин, который вошел в клиническую практику еще в начале XX в. и до сегодняшнего дня сохранил свое значение в качестве средства для купирования угрожающих жизни эпизодов бронхообструкции. Другой неизбирательный симпатомиметик - эфедрин стали применять для терапии БА с 1924 г. Наконец, в 1940х годах появился первый избирательно стимулирующий бетаадренорецепторы препарат - изопреналин. Опыт использования этих препаратов показал, что средства, воздействующие как на бета<sub>2</sub>, так и на бета<sub>1</sub>подвиды адренорецепторов, представляют существенную опасность при применении у больных. Поэтому с середины 1960х годов разработка новых бетаадреностимуляторов шла в направлении создания препаратов с более селективным воздействием на бета<sub>2</sub>адренорецепторы (сальбутамол), а также с более продолжительным бронхолитическим действием (формотерол, салметерол). Селективные препараты несколько уступают изопреналину по выраженности бронхолитического действия, но представляются более безопасными.
type: dkli00039
?2АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ
бета<sub>2</sub>Адренорецепторы представляют собой трансмембранные рецепторы, связанные с регуляторными Gпротеинами. В основе их структуры лежит полипептидная цепочка из нескольких сотен нуклеотидов. Строение бета<sub>1</sub> и бета<sub>2</sub>адренергических рецепторов гомологично на 48,9%. Рецептор образует в клеточной мембране гидрофобный участок, состоящий из семи трансмембранных доменов. Nтерминальный участок находится вне клетки, Стерминальный - в цитоплазме. Структура, отвечающая за взаимодействие с агонистом, располагается на наружной поверхности клетки. Внутри нее рецепторы связаны с регуляторными Gпротеинами различных типов. Gпротеины взаимодействуют с аденилатциклазой, которая отвечает за синтез вторичного мессенджера - циклического аденозинмонофосфата (цАMФ) [3].
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
Циклический АМФ активирует ряд ферментов, обозначаемых как цАМФзависимые протеинкиназы. Каскад передачи сигнала в конечном счете приводит к фосфорилированию факторов транскрипции и изменению экспрессии генов. Кроме того, одна из цАМФзависимых протеинкиназ - киназа легких цепей миозина обеспечивает снижение активности комплекса актин - миозин, что в конечном счете и приводит к расслаблению бронхиальной мускулатуры [4].
Активация бета<sub>2</sub>адренорецепторов [5]:
---вызывает расслабление мышц бронхов;
---блокирует синтез лейкотриенов, интерлейкинов и фактора некроза опухоли альфа (ФНОальфа) тучными клетками и эозинофилами;
---препятствует дегрануляции тучных клеток и эозинофилов, прекращая выделение гистамина;
---снижает проницаемость кровеносных сосудов;
---тормозит секрецию слизи и улучшает мукоцилиарный клиренс;
---подавляет кашлевой рефлекс.
Таким образом, бета<sub>2</sub>адреностимуляторы обладают определенной противовоспалительной активностью. Значительно уступая в этом плане ингаляционным ГКС и антилейкотриеновым препаратам, агонисты бета<sub>2</sub>адренорецепторов, тем не менее, дополняют и усиливают противовоспалительное действие иГКС при их совместном назначении.
РЕГУЛЯЦИЯ ПЕРЕДАЧИ СИГНАЛА В СИСТЕМЕ ?АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ
Интенсивная стимуляция бетаадренорецепторов приводит к торможению передачи сигнала (десенситизация рецептора), интернированию рецепторов (уменьшение числа рецепторов на поверхности клеточной мембраны), а в дальнейшем и к прекращению синтеза новых рецепторов («down»регуляция). В основе десенситизации рецепторов лежит фосфорилирование цитоплазматических участков рецептора цАМФзависимыми протеинкиназами [6]. Десенситизация вызывает снижение ответа на применение бета<sub>2</sub>адреностимуляторов (на 38 - 40% после 2 нед приема формотерола и на 54% - после аналогичного курса салметерола) [7]. Однако вскоре после прекращения стимуляции бетаадренорецепторов происходит сравнительно быстрое (несколько часов) восстановление их активности. Но в случае «down»регуляции восстановление нормальной плотности рецепторов на поверхности клеток может потребовать нескольких суток. Назначение ГКС позволяет быстрее (в течение часа) восстановить активность бетаадренорецепторов [8].
ФАРМАКОДИНАМИКА ?2АДРЕНОСТИМУЛЯТОРОВ
Общая характеристика основных бета<sub>2</sub>адреностимуляторов приведена в табл. 3-1. Формотерол является полным агонистом бета<sub>2</sub>адренорецепторов: после его назначения концентрация цАМФ в клетках увеличивается более чем в четыре раза. Частичные агонисты (сальбутамол, салметерол) увеличивают концентрацию цАМФ только в 2 - 2,5 раза [9, 10] и уступают полным агонистам по выраженности бронхолитического эффекта [11]. Последнее обстоятельство, впрочем, не имеет существенного клинического значения, однако в ходе клинических исследований было показано, что полный агонист бета<sub>2</sub>адренорецепторов (формотерол) может быть эффективен у больных, не отвечающих на лечение сальбутамолом [12].
Таблица 3-1. Сравнительная характеристика основных бета-адреностимуляторов [13]
Свойства препаратов
β 2 -Адреностимуляторы
сальбутамол
формотерол
салметерол
Липофильность
(Kp0, моль 1)
11±5
420±40
12 450±200
Свойства агониста
Частичный
Полный
Частичный
Внутренняя активность, % (активность адреналина принята за 100%)
4,9
20
<2
Интервал между назначением и началом бронхорасширяющего действия, мин