В 1768 году Лавуазье приобрел часть доли в Генеральном откупе, которую позднее выкупил целиком. Генеральные откупщики собирали налоги, но также были банкирами государства. Лавуазье должен был внести 520000 ливров, которые обещали ему доход от 4 до 6%. Сразу после вступления в Генеральный откуп он провел несколько исследований, посвященных разным аспектам деятельности данного учреждения, и предложил множество реформ, нацеленных на повышение его эффективности. Лавуазье сразу же начал борьбу с друзьями и родственниками придворных, получавших слишком щедрый годовой доход, не внеся изначального капитала и не проведя какой- либо работы. С другой стороны, поняв разнородный характер системы сбора налогов, которая способствовала несправедливостям и благоприятствовала контрабанде, он выступил за отмену внутренних границ — главную причину неравенств.
Когда Лавуазье вступил в Генеральный откуп, контрабанда, приносившая большой доход, была широко распространена, поскольку в зависимости от провинции на один и тот же товар налоги могли разниться в пять раз. До прихода Лавуазье единственным средством борьбы с контрабандой в этом учреждении было ужесточение наказаний: за более легкие преступления сажали в тюрьму, за более тяжелые могли приговорить к смертной казни. За годы своего существования Генеральный откуп превратился в объект ненависти не только из-за несправедливой системы сбора налогов, но также из-за продажности многих его членов, которые спешили вернуть вложенные деньги. Кроме того, поскольку система не предусматривала сбора налогов со знати и духовенства, самые бедные граждане третьего сословия чувствовали себя взятыми за горло, поскольку являлись единственными плательщиками налогов.
Лавуазье был членом многих комитетов в Генеральном откупе, посвященных табаку, соли, экспорту и рабочей силе, и провел исчерпывающие исследования деятельности этого учреждения в названных областях, предложив множество разумных реформ. За одно из предложений ученый заплатил, однако, слишком высокую цену. Поскольку он контролировал получение налогов с продаваемых в Париже товаров, то убедился, что с каждой пятой продажи налоги не платились. Таким образом наносился ущерб доходам Генерального откупа и тем торговцам, которые платили налоги и с этой точки зрения работали в менее выгодных условиях. Для решения данной проблемы Лавуазье предложил выстроить стену вокруг города, чтобы контролировать доступ в город товаров и людей.
В дальнейшем, когда Лавуазье перестал отвечать за эти налоги, его идею подхватил Калонн, который в то время был министром. Он поручил архитектору Клоду Николя Леду выстроить стену. Тот осуществил нелепый проект, потребовавший 30 млн ливров — сумму, которая превосходила предполагаемый сбор налогов. Результат работы архитектора подвергся жесткой критике, и ответственность была возложена на Лавуазье, хотя он не разрабатывал стену и не принимал окончательного решения о ее возведении. Говорили, будто стена была сделана для того, чтобы запереть горожан и помешать разреженному воздуху выходить из города, а свежему — входить. Дело получило такой широкий резонанс, что даже породило искусную скороговорку: «От стены, замуровавшей Париж, стенает Париж». Было даже объявлено, что виновный в этой нелепости будет повешен. Конечно, Лавуазье не повесили, но инцидент не забыли, и спустя годы он фигурировал в качестве одного из «преступлений», в которых Марат обвинял ученого в своей газете «Дрг/г народа».
Швейцарский банкир Жак Неккер, будучи министром финансов, понял, что методы работы Генерального откупа устарели, и предпринял ряд глубоких реформ. Благодаря его изменениям учреждение стало напоминать то, что сегодня называется государственным казначейством в демократической стране. Например, прибыль от сбора налогов перестала исключительно принадлежать откупщикам: 50 % отошло государству. Но реформа была осуществлена слишком поздно, в беспокойное время, после взятия Бастилии, и судьба Генерального откупа и откупщиков была решена.
Лавуазье честно исполнял свою работу в Генеральном откупе, но ему не удалось избежать ненависти, которую заслужили его предшественники на данном посту, и за это он заплатил сполна 8 мая 1794 года на площади Революции, вместе с другими 27 членами Генерального откупа.