Средний сын Захария – Юрий Захарьевич (умер в 1505 году [?]), боярин и воевода при Иване III, как и старший брат, сражался с литовцами в знаменитой битве у реки Ведроши в 1500 году. Его женой была Ирина Ивановна Тучкова, представительница известного дворянского рода. Фамилия Романовых произошла от одного из сыновей Юрия и Ирины окольничего Романа Юрьевича (умер в 1543 году). Именно его семья породнилась с царской династией.
Александр Иванович Герцен с сыном Александром. Художник К. Витберг. 1840 г.
3 февраля 1547 года шестнадцатилетний царь Иван Васильевич (Грозный), за полмесяца до того венчавшийся на царство в Успенском соборе Московского Кремля, женился на дочери Романа Юрьевича Захарьина – Анастасии. Семейная жизнь Ивана с Анастасией была счастливой. Молодая жена подарила супругу трёх сыновей и трёх дочерей. К сожалению, дочери умерли в детском возрасте. Судьба сыновей была различной. Старший сын Дмитрий погиб в девятимесячном возрасте. Когда царская семья совершала паломничество в Кириллов монастырь на Белоозере, взяли с собой и маленького царевича. При дворе существовал строгий церемониал: младенца несла на руках нянька, а её под руки поддерживали два боярина, родственники царицы Анастасии. Путешествие проходило по рекам, на стругах. Однажды нянька с царевичем и боярами ступила на шаткие сходни струга, и, не удержавшись, все упали в воду. Дмитрий захлебнулся. Потом Иван назвал этим именем своего младшего сына от последнего брака с Марией Нагой. Впрочем, судьба и этого мальчика оказалась трагичной: в девятилетнем возрасте он погиб в Угличе. Имя Дмитрий для семьи Грозного оказалось несчастливым.
Непростым характером обладал второй сын царя – Иван Иванович. Жестокий и властный, он мог стать полным подобием отца. Но в 1581 году 27-летний царевич был смертельно ранен Грозным во время ссоры. Причиной необузданной вспышки гнева послужила якобы третья жена царевича Ивана (двух первых он отправил в монастырь) – Елена Ивановна Шереметева, дальняя родственница Романовых. Будучи беременной, она показалась на глаза свёкру в лёгкой рубашке, «в непотребном виде». Царь избил невестку, у которой потом случился выкидыш. Иван вступился за жену и тут же получил удар железным посохом в висок. Через несколько дней он умер, а Елена была пострижена с именем Леонида в один из монастырей.
После смерти наследника преемником Грозного стал его третий сын от Анастасии, Фёдор. В 1584 году он стал Московским царём. Фёдор Иванович отличался тихим и кротким нравом. Ему претила жестокая тирания отца, и значительную часть своего царствования он провёл в молитвах и постах, замаливая грехи предков. Столь высокий духовный настрой царя казался странным его подданным, из-за чего и появилась популярная легенда о слабоумии Фёдора. В 1598 году он безмятежно заснул навеки, и престолом завладел его шурин Борис Годунов. Единственная дочь Фёдора Феодосия умерла, немного не дожив до двухлетнего возраста. Так закончилось потомство Анастасии Романовны.
Своим добрым, мягким характером Анастасия сдерживала жестокий нрав царя. Но в августе 1560 года царица умерла. Уже проведённый в наше время анализ её останков, ныне находящихся в подвальной палате Архангельского собора, показал высокую вероятность того, что Анастасия была отравлена. После её смерти начался новый этап в жизни Ивана Грозного: эпоха Опричнины и беззаконий.
Женитьба Ивана на Анастасии выдвинула её родственников на авансцену московской политики. Особенной популярностью пользовался брат царицы – Никита Романович (умер в 1586 году). Он прославился как талантливый полководец и храбрый воин во время Ливонской войны, дослужился до боярского чина и был одним из близких соратников Ивана Грозного. Входил он в ближайшее окружение и царя Фёдора. Незадолго до смерти Никита принял постриг с именем Нифонта. Женат был дважды. Первая его супруга – Варвара Ивановна Ховрина – происходила из рода Ховриных-Головиных, давшего впоследствии нескольких известных деятелей русской истории, в том числе сподвижника Петра I адмирала Фёдора Алексеевича Головина. Вторая жена Никиты Романовича – княжна Евдокия Александровна Горбатая-Шуйская – принадлежала к потомкам суздальско-нижегородских Рюриковичей. Жил Никита Романович в своих палатах на улице Варварке в Москве, где в середине XIX в. был открыт музей.
Иван Грозный и сын его Иван. Художник И.Е. Репин. 1885 г.
Семь сыновей и пять дочерей Никиты Романовича продолжили историю этой боярской семьи. Долгое время исследователи сомневались, от какого брака Никиты Романовича родился его старший сын Фёдор Никитич, будущий патриарх Филарет, отец первого царя из династии Романовых. Ведь если его матерью была княжна Горбатая-Шуйская, то Романовы таким образом по женской линии являются потомками Рюриковичей. На рубеже XIX–XX веков историки предполагали, что Фёдор Никитич всё-таки скорее всего родился от первого брака своего отца. И только в последние годы этот вопрос, по-видимому, разрешился окончательно. Во время исследования некрополя Романовых в московском Новоспасском монастыре была обнаружена надгробная плита Варвары Ивановны Ховриной. В надгробной эпитафии год её смерти, возможно, следует читать как 7063, т. е. 1555 год (скончалась она 29 июня), а не 7060 (1552) год, как полагали ранее. Такая датировка снимает вопрос о происхождении Фёдора Никитича, который умер в 1633 г., имея от роду «с лишком 80 лет». Предки Варвары Ивановны и, следовательно, предки всего царского Дома Романовых, Ховрины, происходили из торговых людей крымского Судака и имели греческие корни.