Трудная година наконец объединила всех. Теперь бок о бок за Константинополь с упорством смертников бились все, кто мог держать в руках оружие: господин и жалкий бродяга, купец и монах, ремесленник и ученик, православный и католик. Не имея смены, изможденные, они после боя валились с ног от усталости, тогда как турки, по словам повествователя-очевидца, русича Нестора Искандера, установив вокруг города «пушки и пищали и туры и лестницы и гряды деревянные и ины козни стенобитные», отважно бились без отдыха, ни мало не давая отдохнуть защитникам, с маниакальной настойчивостью бросая вперед все новые и новые контингенты войск.
Воины полумесяца, понукаемые султаном, словно одержимые, снова и снова рвались в Константинополь. Их ярость разбивалась о стойкость ромеев, которые были готовы дорого продать свою жизнь. Со стен и башен византийской столицы на турок летели камни, лилась кипящая вода и смола, с ревом извергались языки «жидкого огня». Врагов поражали стрелами и копьями, сметали градом камней из камнеметов, выстрелами пушек, которые довольно эффективно стреляли по пехоте не ядрами, а каменной, глиняной или металлической шрапнелью размером приблизительно с крупный грецкий орех (каждая бомбарда заряжалась пятью-десятью такими пулями).
Уже первый штурм вскоре после начала осады, предпринятый силами иррегулярной турецкой пехоты, показал, что осажденные не собираются стать легкой добычей. После отчаянного ночного штурма 18 апреля, который шел четыре часа при свете луны до рассвета, все рвы были завалены трупами врагов. По словам Нестора Искандера, турки карабкались на стены по мертвецам, как по ступеням и лестницам. По сведениям русского летописца, при атаке они потеряли убитыми восемнадцать тысяч человек, тогда как вконец измотанные защитники тоже понесли чувствительные потери, лишившись двух тысяч четырехсот воинов — ромеев, италийцев и армян. Не увенчалась успехом и попытка турецких кораблей овладеть великой цепью через вход в Золотой Рог, которую искусно защитили укрывавшиеся в бухте оставшиеся тридцать семь судов христиан. Для османов это было унизительной неудачей.
Еще большее разочарование принесло султану утро 20 апреля. С острова Хиос через Геллеспонт — пролив Дарданеллы к Константинополю, невзирая на встречный ветер и волны, спешила эскадра из трех больших генуэзских парусных торговых кораблей-когов, снаряженных Папой, и тяжелого транспортного судна, предоставленного василевсу Константину королем Арагона. Они везли в осажденный город подкрепление, оружие, закупленное на Сицилии зерно и прочие, столь необходимые припасы. Перед входом в Золотой Рог маленькая флотилия, сцепив суда в замкнутое каре, приняла многочасовой, неравный, жаркий бой с турецкими галерами, которых насчитывалось около ста пятидесяти, и одержала блестящую победу. Генуэзские моряки обрушили на врага град метательных снарядов, копий и дротиков. Вооруженные огромными топорами, они рубили головы и руки турок, отчаянно пытавшихся со своих более низких судов и длинных лодок взять их на абордаж с помощью крючьев и лестниц. Напряженно вглядываясь в бой, разгоряченный и еще более раздосадованный Мехмед, пытаясь отдавать команды с берега, не заметил, как въехал на лошади в море, и только когда вода подступила к седлу, пришел в себя. Десятки спутавшихся галер мусульман, не справившиеся с управлением в условиях бурного течения Босфора, пошли на дно, взятые на таран и раздавленные плавучей крепостью, в которую сгруппировались четыре высокобортных корабля латинов, все же прорвавшихся сквозь кольцо плотно обступивших их, яростно атакующих турецких галер. К концу того дня опозоренный, униженный султан, если поверить греческим источникам, потерял около двенадцати тысяч отборных моряков. Победоносная эскадра под ликование ромеев, наблюдавших за боем со стен Константинополя, уже в темноте, безлунной ночью, подгоняемая наконец подувшим попутным ветром, прошла поднятое цепное заграждение гавани и спокойно вошла в Золотой Рог. Турки были в очередной раз посрамлены, а настроение отчаявшихся горожан, воспринявших случившееся как очевидное свидетельство помощи Божией, резко поднялось. Гнев султана, лицезревшего этот разгром, был столь велик, что он «в ярости рвал на себе одежду» и собственноручно избил золотым жезлом тяжело раненого в глаз адмирала турецкого флота, болгарина-ренегата Палдада-оглу (Балтоглу), отрешил его от должности, велел дать ему сто плетей, а все имущество неудачливого флотоводца роздал янычарам. В лагере осман началось брожение, усилились разногласия, впервые после начала осады стали высказывать серьезные сомнения в успехе. Никто не думал, что это была последняя победа ромейского оружия.