Сын Василия II, Иван III (1462–1505 гг.), продолжая политику отца, предпринял против Новгорода несколько походов (1471, 1478, 1479, 1488 гг.) и сумел присоединить к Московскому государству гордую торговую республику, которая преграждала московским купцам путь к Балтийскому морю и контролировала торговлю в этом регионе. Весь верхний слой новгородцев: бояре, купцы, то есть те, кто располагал состоянием и опытом, были переселены частью в Нижний Новгород на Волге, частью в Москву. Прежде всего Иван III отдал приказ о перенесении в Москву символа городского самоуправления, вечевого колокола, созывавшего народ на вече — народное собрание, — на котором принимались решения о будущей судьбе города. Новгород превратился в незначительный провинциальный город московского государства. Его богатства были разграблены, а великокняжеская казна пополнилась множеством сокровищ, вывезенных из стран Запада. Огромными земельными владениями Новгорода, которые дали великому княжеству территориальное преимущество не только перед всеми остальными древнерусскими княжествами, но и перед западными соседями, управляла теперь Москва.
Западный сосед, Великое княжество Литовское, с 1385 года объединенное с Польшей, в течение XIV столетия завоевало большую часть бывшего киевского княжества вместе со столицей Киевом, «матерью городов русских». Это было весьма своеобразное политическое образование, в котором литовцы не только были великими князьями, но и составляли высший слой, осуществлявший политическое руководство. Однако в то же время весьма важным являлось то обстоятельство, что большинство населения состояло из восточных славян и было православным; государственный язык Великого княжества Литовского представлял собой восточнославянский диалект с древнебелорусскими элементами и большим количеством литовских заимствований, а православной церкви Литвы неоднократно удавалось на время выделиться из Киевской епархии, в 1328 году перенесенной в Москву. С момента перехода великого князя Ягелло и его кузена Витовта в римско-католическую веру она проникла и на территорию Литвы. Это ускорило принятие окончательного решения о присоединении к западному миру. В весьма своеобразном симбиозе объединились литовцы-католики и православные славяне под властью Ягелло и его последователя Казимира IV. Хотя церковная уния, заключенная во Флоренции и Ферраре (1439 год) византийским императором и патриархом Византии перед лицом смертельной угрозы со стороны турок, была резко осуждена не только в Москве, но и в Литве, все же литовское княжество представляло собой шлагбаум, отделявший Москву от западного мира, подобно ливонским владетельным князьям на севере, архиепископу Риги, епископам Дерпта и Эзель-Вика и ливонской ветви немецкого Ордена, городам Риге и Ревелю.
Иван III после покорения Новгорода и его территорий начал экспансию на запад и вскоре угрожал как литовцам, так и ливонцам. Однако энергичную и в равной степени искусную политику он начал проводить и на востоке в отношениях с татарами. В 1480 году он впервые отказался платить дань хану Золотой Орды и этим извлек выгоду из начинающегося распада некогда столь мощной степной империи. На Волге, в Казани, то есть в непосредственной близости от Москвы, в Астрахани, у впадения Волги в Каспийское море, и в Крыму возникли ханства, из которых особую угрозу для Москвы представляло собой Крымское, ибо находилось под защитой турецкого султана. При подобном развитии событий ханы Золотой Орды, продолжавшей существовать как государство, были обречены на полную утрату власти. Хан Ахмет в 1480 году попытался сохранить господство над древнерусскими княжествами, предприняв поход на Москву. На реке Угре, притоке Оки, неподалеку от московско-литовской границы татары встретились с войском Ивана III во главе с его старшим сыном Иваном. Однако битвы не произошло. Когда наступил мороз и Угра замерзла, оба войска отступили. Ни москвитяне, ни татары не были заинтересованы в сражении, и Ахмет без всякой борьбы отказался от взыскания ордынской дани. Позднее, в 1502 году, он был убит. В результате пришел конец оплоту татарского владычества в Восточной Европе, и татарское иго было ликвидировано без всякого военного вмешательства. С начала 90-х годов XV века Москве удавалось оказывать влияние на внутренние распри в Казанском ханстве, так что была устранена опасность угрозы и с этой стороны. Был также заключен союз с Крымскими татарами, который продолжался и после смерти Ивана III.