Выступил Н.И. Кареев в Государственной думе всего четыре раза. Два его выступления пришлись на 3 мая 1906 года, и оба имели программный характер. «Не человек существует для субботы, а суббота для человека. Человеческая личность существует сама для себя, она не может быть употребляема ни для какой другой цели, а между тем на основании основных принципов, которые имели силу в России до сих пор, были некоторые субботы, в жертву которым приносилась человеческая личность, и таких суббот в России было громадное количество. Все эти субботы соединились в одну громадную субботу, которая называется Россией». Иными словами, уважение к человеческой личности не было базовым началом внутренней политики Российской империи, поэтому «мы теперь должны основать новую Россию, которую точно так же должны будем любить, но Россию, которая будет существовать не сама для себя и не для охраны каких-либо исторических традиций, а будет существовать для своих граждан». Следовательно, в России должен установиться принцип равноправия народов, ее населяющих, и государство должно основываться на их братстве и взаимовыгодном партнерстве. Цель этого выступления – убедить депутатов исключить выражения «русская земля» и «русский народ» из ответного адреса Думы императору: по мнению Кареева, народное представительство не может забывать, что Россия – многонациональная держава.
В тот же день Н.И. Кареев выступил с защитой принципа парламентаризма, отстаивая необходимость ответственного правительства перед Государственной думой. Он сравнивал Россию с Францией 1789 года. По его мнению, революционный накал 1790-х годов связан с тем, что тогда не удалось выработать модель парламентской монархии, прийти к идее ответственного правительства. «Мы переживаем такой момент, когда только полное единение монарха и нации может вывести страну из того исторического тупика, в который она попала». А 6 июня, выступая по поводу проекта о гражданском равноправии, Кареев будет отстаивать снятие всех юридических ограничений, сковывавших гражданскую и политическую инициативу женщин.
Однако скромная роль, которую играл Н.И. Кареев в Думе, не должна вводить в заблуждение. В «партии профессоров» авторитет видного историка был значительный. Не случайно на предвыборном заседании санкт-петербургской группы кадетов он оказался на втором после В.Д. Набокова месте по числу голосов, отданных за него как за партийного кандидата в депутаты Государственной думы. Не случайно кадеты, как об этом вспоминал М.М. Ковалевский, серьезно рассматривали кандидатуру Н.И. Кареева на должность министра народного просвещения в гипотетическом правительстве, ответственном перед народным представительством.
9 июля 1906 года Кареев проснулся очень поздно: накануне вечером, будучи крайне усталым, он просил не будить его. Пройдет еще время, пока он выйдет на улицу, купит газету и узнает, что Дума распущена. Первым делом Николай Иванович направится в клуб партии кадетов. Там он ждет новостей из Выборга, куда еще ранним утром поехало большинство членов фракции. В своих воспоминаниях Кареев пишет, что вскоре кто-то привез текст воззвания, составленного депутатами, и присутствовавшие в клубе члены Государственной думы недолго думая отправили телеграммы в Выборг с просьбой присоединить их подписи к документу. Скорее всего, он запамятовал: текст воззвания составили лишь на следующий день. Участвовал Кареев и в одном из партийных собраний в Териоках, где обсуждалась дальнейшая тактика кадетов.
На этом политическая деятельность Н.И. Кареева закончилась: историк вернулся на университетскую кафедру, преподавая параллельно в Психоневрологическом институте, на Высших женских курсах и курсах П.Ф. Лесгафта. Он был также одним из организаторов Педагогического института. Все это совмещалось с продолжавшейся общественной деятельностью в Отделе самообразования и Литературном фонде. В отличие от многих коллег по I Государственной думе, Кареев не был осужден за подписание Выборгского воззвания: к заключению приговорили лишь тех, кто непосредственно в Выборге поставил свою подпись под «крамольным» документом.
На фоне всех этих событий шла фундаментальная научная работа. С 1892 по 1917 год вышло семь томов «Истории Западной Европы в новое время». Издаются учебники и учебные пособия Кареева, историографические очерки, разнообразные исследования. Разброс тем едва ли не пугает современного историка, привыкшего к сугубо узкой специализации: тут и «Государство-город античного мира», и «Монархия Древнего Востока и греко-римского мира», и «Западноевропейская абсолютная монархия XVI–XVIII веков», и «Происхождение современного народно-правового государства». Кроме того, в 1913–1914 годах Кареев издавал «Научный исторический журнал».