Эти первые начинания в XV веке меркнут в сравнении с подлинными достижениями в дипломатической деятельности с 1550 по 1599 год, когда минимум 25 посольств из Азии посетили Россию, а царь отправил не менее шести посланников, включая Энтони Дженкинсона, в ханства и к казахам. Хотя само по себе число контактов не раскрывает содержания дипломатической деятельности, но дает представление о том, что азиаты, в частности хан Абдулла, предпринимали в отношении России, говоря современным языком, дипломатическое наступление.
Россия впервые обратилась к Средней Азии в связи с реальной политической проблемой, вызванной конфликтом царя с союзником Бухары – Сибирским ханством – в конце XVI века. В то время хан Кучум подвергся мощному военному и дипломатическому давлению как России, так и его казахских противников – Хакка Назара (пр. 1538–1580) и Тевеккеля (пр. 1586–1598). Из этого первоначального конфликта интересов возникло соперничество за влияние на казахских кочевников, которое обостряло и без того нелегкие отношения между югом Средней Азии и Россией вплоть до завоевания Сибирского ханства. Проблема так и не разрешилась дипломатическим путем. Из-за внутренних распрей среди казахов, а также напряженных отношений между ханствами и казахами предводители кочевых племен не могли устоять перед искушением призвать северную державу к интервенции, на что с готовностью отозвалась Россия.
В 1594 году напряженность между Россией, Сибирским ханством, казахами и Бухарой вновь достигла апогея, когда Тевеккель отправил своего гонца Кул Мухаммада в Россию с просьбой прислать войска, оснащенные стрелковым оружием, для отпора ногайцам и бухарцам, а также взятия его под царскую защиту. На следующий год эмиссар Москвы Вельямин Степанов дал ответ на просьбу Тевеккеля, вручив казахскому предводителю грамоту, в которой провозглашалось, что царь не только пошлет войска со стрелковым оружием в Самару, чтобы казахи могли сражаться с ханами Кучумом и Абдуллой, но также возьмет Тевеккеля и его народ под свое покровительство. Он предостерег его несколько раз против уклонения от такого покровительства.
Хотя Степанов перенес изнурительную поездку верхом в казахское становище и обратно (первый посланец России к казахам в 1573 году был захвачен и убит родственником хана Кучума до прибытия к месту назначения), этот дипломатический обмен имел значение чуть больше, чем создание прецедента. События в конце XVI века в России, особенно во время междуцарствия, вскоре стали настолько тревожными, а обстановка в Средней Азии изменилась столь драматически, что официальные отношения между сторонами на время стали чрезвычайно затруднены. Такая неопределенность, возможно, отчасти объясняет послание в июле 1589 года Бориса Годунова хану Абдулле с требованиями, чтобы документы из Бухары в Россию предварялись полным именем и полным длинным титулом царя и чтобы такое же «уважение» оказывалось самому Годунову.
Еще одним проявлением напряженности между Бухарой и Россией в то время стало, по-видимому, задержание в России в 1595 году двух посланников Кутлука Адама и Исена Гильдея вместе с их сопровождением на несколько лет.
За исключением одиночного визита в Москву бухарского посла Аднаша в первый год нового века между Средней Азией и Россией до конца междуцарствия не происходило никаких официальных дипломатических сношений. После 1613 года с кончиной Бориса Годунова и хана Абдуллы они вновь оживились на прежней, коммерческой основе. Очень скоро прибыл посланник из Бухары, чье влияние, очевидно, открыло путь всем будущим связям Бухары и Хивы с Россией.
Адам Бий доставил царю послание от своего правителя Имам Кули-хана (пр. 1611–1642). В нем среди других тем упоминался факт, что крымцы и ногайцы захватили большое число русских пленников и привезли их в Бухару, где Имам Кули выразил готовность передать их любому надежному русскому послу, которого пришлет царь. Русские власти быстро отреагировали на это послание, отправив вместе с Адамом Бием в Бухару нового посла, хотя еще миссия Дженкинсона 60 лет назад сообщала, что в ханствах содержатся в рабстве русские. Незамедлительный отклик на этот раз был вызван, несомненно, тем, что Кули-хан проявил необычную инициативу, подняв вопрос о репатриации русских. Своим поступком, независимо от двойственной политики Бухары по этому вопросу в дальнейшем, хан заслужил благорасположение России и внушил русским, что ответственность за работорговлю несет исключительно Хива.