Временный спад в торговых отношениях из-за монгольского нашествия был быстро преодолен в связи с заинтересованностью монголов в развитии прибыльной караванной торговли. В это время экономика Мавераннахра временно была связана с Россией, сначала в правление хана Батыя (пр. 1251–1255), а затем – хана Берке (пр. 1256–1266), оба – потомки Чингисхана (пр. 1206–1227). Во время правления хана Берке русские данники, как и жители наиболее населенных азиатских районов, испытывали домогательства опытных сборщиков дани из Хорезма и Бухары (баскаков), которые использовались властями вновь образовавшегося единого владения. Русские сильно негодовали против этих баскаков. В нескольких русских городах население в 1262 году и в дальнейшем бунтовало против сборщиков дани, убивая или изгоняя их. После захвата монголами Ургенч, столица Хорезма, быстро восстановил свою роль населенного коммерческого города, и ко времени прибытия туда Ибн-Батуты в 1333 году это был «самый большой и самый прекрасный город тюрок». Сарай-Берке, располагавшийся близ современного Волгограда, а тогда бывший столицей правителя Золотой Орды Узбек-хана (пр. 1313–1341), являлся также оживленным рынком для торговцев из Азии и России. Примечательно, что в то время торговые караваны проходили в полной безопасности, без военного сопровождения, между главным городом Узбек-хана и Хорезмом, северную часть которого он также контролировал.
Но это спокойное ведение торговли оказалось недолговечным. Когда Узбек-хан умер, Золотая Орда и, следовательно, Россия лишились твердого руководства, способного регулировать политические и торговые дела. В обстановке властной неразберихи в Золотой Орде в середине XIV века тысячи русских разбойников, которых раньше сдерживали золотоордынские ханы, принялись терроризировать русские селения и порты в Каспийском море. В ходе набегов на Нижегород (Нижний Новгород) и другие города в 1366–1375 годах разбойники, внезапно нападая, захватывали азиатских купцов, убивали их и грабили их лодки, доставлявшие славян на рабовладельческие рынки в Булгарию и Хаджитархан (Астрахань).
В то время как русские разбойники из Новгорода совершали свои рейды на Волгу и парализовали там торговлю, так же как во всей Булгарии, Тимур в Средней Азии стал вторым с XIII века властителем, способным повлиять на весь спектр отношений двух регионов, включая торговлю. Его главным воздействием на экономическую жизнь было завоевание Булгарии и разрушение в период между 1388 и 1395 годами основных торговых центров Золотой Орды, включая Ургенч, Сарай-Берке, Астрахань, Каффу в Крыму, Азов, Северный Кавказ. Таким образом, за семь лет Тимур вывел из строя все важные промежуточные рынки между Россией и Средней Азией. На отношения между Средней Азией и Россией повлияло также вооруженное вторжение Тимура в Россию с целью разгрома в 1395 году Тохтамыша. В результате он еще больше ослабил власть Золотой Орды над русскими, подарив таким образом большую политическую независимость России.
Империя Тимура распалась при Тимуридах, которые следовали его политике под усиливающимся давлением кочевых узбеков из степей к северу от Сырдарьи. После узбекского завоевания региона в конце XV века он вскоре распался на отдельные узбекские ханства. Между тем враждующие князья на Руси постепенно попадали под власть Москвы. В конце XVI столетия два региона фактически поменялись местами.
Затем стали восстанавливаться государственные связи для активизации торговли между Средней Азией и Россией. По инициативе Московской компании в Лондоне миссия Энтони Дженкинсона в 1558–1559 годах осуществляла в Азии коммерческую деятельность в интересах англичан, равно как выполняла дипломатические функции по поручению русского царя Ивана IV (Грозного – 1533–1584). Дженкинсон обнаружил, что Астрахань под властью русских занималась мелкой торговлей. Он прошел в составе каравана из тысячи верблюдов от каспийских берегов до Ургенча и Бухары (вернулся тем же путем с 600 вьючными животными). Дженкинсон сообщил, что Ургенч разорен гражданскими войнами, заставившими торговцев уйти на другие рынки. Бухара, хотя и оставалась ведущим коммерческим центром Средней Азии, к тому времени могла мало что предложить искушенным европейцам, о чем и свидетельствовал Дженкинсон: «Ежегодно в город Бухару прибывает много купцов, которые следуют в составе больших караванов из соседних стран, таких как Индия, Персия, Балх, Россия и многих других, а временами приходят из Китая… Но эти купцы столь бедны и привозят столь малое количество товаров, тратя два или три года на их продажу, что не остается надежды на приличную торговлю, достойную, чтобы ею заниматься».