В начале января 1732 года царский двор вместе с императрицей Анной Иоанновной вернулся из Москвы в Санкт-Петербург. Вслед за ним в августе в северную столицу переехал и Ушаков с «Походной канцелярией тайных розыскных дел». Чтобы не оставлять без присмотра старую столицу, в ней «от оной канцелярии открыли контору». Она разместилась на Лубянке. Ее возглавил родственник царицы генерал-адъютант С. Салтыков. С первых же дней он развернул бурную деятельность. За четыре года своего существования в «конторе» было рассмотрено 1055 дел и арестовано 4046 человек.
Понимая значение политического сыска для укрепления своей власти, Анна Иоанновна придала Канцелярии тайных розыскных дел статус выше, чем любой другой коллегии империи, и подчинила ее лично себе. Она категорически запретила другим государственным органам, даже Сенату, вмешиваться в ее деятельность. В производстве Канцелярии находился ряд громких дел об иностранном шпионаже. В 1756 году на французского миссионера Валькруассане и барона Будберга, в 1761 году на генерала русской армии Тотлебена о его «подозрительных сношениях с прусаками».
Наиболее громкое дело расследовалось на выходца из Франции, придворного лейб-медика Г. Лестока. Обладавший не только врачебными, а и другими талантами, он при дворе царицы Елизаветы сделал головокружительную карьеру, стал одним из самых влиятельных людей в ее окружении. Чем не замедлил воспользоваться посол Франции в России маркиз Шетарди. За солидный денежный подарок и пенсион Лесток принял его предложение о негласном сотрудничестве. Он сообщал Шетарди о ходе русско-шведских мирных переговоров, передал содержание переписки посла России во Франции князя А. Кантемира с Петербургом.
Влияние Франции на Россию не могло не насторожить короля Пруссии Фридриха. Он поручил своему послу в России барону Мардефельду найти подход к влиятельному медику. Подход оказался до банальности прост. За 15 тысяч рублей и ежегодный пенсион в 4 тысячи рублей Лесток согласился порадеть за интересы Пруссии перед русским троном.
Не оставила без внимания ловкого медика извечная соперница Франции и России — Англия. Несколько месяцев Лесток отклонял все предложения английского посла. В конце концов, алчность оказалась сильнее национальных чувств, он стал торговать как национальными интересами России, так и Франции.
Карьера ловкого «слуги трех господ» оборвалась в начале 1745 года. К тому времени графу А. Бестужеву, рисковавшему угодить под гнев Елизаветы, удалось собрать убедительные данные о шпионской деятельности Лестока. Но и они не смогли переломить привязанности императрицы к лейб-медику. Он не только сохранил голову на плечах, а и остался при дворе, но ему запрещалось вмешиваться в иностранные дела. На время Лесток затих. Вскоре шпионская натура дала о себе знать. Негласное наблюдение, установленное за ним, вскрыло факты продолжающегося сношения с двором прусского короля. В 1748 году Канцелярией тайных розыскных дел было перехвачено письмо Лестока к Фридриху, оно с головой выдавало шпиона. Елизавета сменила милость на гнев. Лестока отправили в ссылку в Углич, где он скончался 1762 году.
С воцарением на троне императора Петра III роль и значение спецслужбы практически свелось на нет. В феврале 1762 года он ликвидировал Тайную розыскных дел канцелярию по причине того, что «…ненавистное изражение, а именно «слово и дело» не должно отныне значить ничего, и мы запрещаем: не употреблять оного никому».
Спустя четыре месяца, Пётр III жестоко за это поплатился. Утром 29 июня 1762 года заговорщики арестовали его и принудили подписать манифест об отречении от престола. 6 июля он скончался при невыясненных обстоятельствах.
Екатерина II, занявшая российский престол, чтобы не стать игрушкой в руках «злокозненных людей» и соперничающих за власть группировок, в тот же год восстановила спецслужбу в виде Тайной экспедиции. Контроль за ее деятельностью она поручила осуществлять генерал-прокурору Сената А. Глебову. В 1764 году его сменил генерал-прокурор А. Вяземский, пребывавший в этой должности почти 30 лет. Тайная экспедиция находилась в его петербургском доме. При расследовании наиболее важных дел он принимал в них непосредственное участие.