В это время начал возвышаться небольшой городок Москва, где княжил богатый и предприимчивый князь Иван Данилович Калита. Видя, что ростовские князья не сильны и не богаты, он покупал у них владения и постепенно подчинил своей власти почти всю Ростовскую землю.
С этого времени Ростов утратил свое прежнее политическое значение, хотя продолжал оставаться культурным и религиозным центром. С середины XV века Ростов окончательно подчинился Москве, и история его сливается с историей Московского государства.
Подъем в жизни города. Уничтожение татаро-монгольского ига и ликвидация его тяжелых последствий вызвали общий подъем в стране, который коснулся и Ростова. Город оказался расположенным на важной магистрали, связывающей Москву с Белым морем, через которое русское государство повело торговлю со странами Запада. И на внутреннем рынке Ростов играл немаловажную роль. Монастыри, в частности Кирилло-Белозерский, покупали в Ростове хлеб и другие товары.
В XVI веке во времена Ивана Грозного здесь был построен Гостиный двор.
Князь Василько в стране врагов. Репродукция с картины Н. А. Куландина
Иван Грозный не раз бывал в Ростове. Город был взят в «опричнину», он стал владением, которое принадлежало лично царю. В 1554 году в Авраамиевском монастыре по указанию Грозного и на средства государственной казны строится Богоявленский собор. Как и храм Василия Блаженного в Москве, это памятник в честь взятия Казани - столицы Казанского ханства.
Вскоре в центре Ростова строится церковь Вознесения, более известная под именем церкви Исидора Блаженного, сооружаются Княжьи терема и Красная палата.
В это же время возводится большинство каменных сооружений в Борисоглебском монастыре. Постройки эти не были безымянными.
Они воздвигались под руководством талантливых русских зодчих: «государева мастера» Андрея Малого и ростовского каменных дел мастера Григория Борисова. Грозный укреплял монастыри, делал в них большие «вклады», преследуя этим различные цели, одной из которых было усиление обороны незащищенного города. В окрестностях Ростова стояли монастыри: в восточном направлении (к Ярославлю) Авраамиевский, Петровский, Белогостицкий; на севере - Варницкий, в западном направлении к Москве - Спасо-Яковлевский, Спас-Песоцкий. По дороге на Углич - Борисоглебский монастырь. Это были монастыри-крепости.
Польско-литовская интервенция. Но когда в начале XVII века началась польская интервенция, эта «оборона» оказалась ненадежной. Отряды «тушинского вора» - Лжедимитрия II под предводительством Сапеги и Лисовского в октябре 1603 года без труда захватили Переславль-Залесский. Они двинулись дальше к Ростову. На подступах к городу их встретила ростовская рать, возглавляемая воеводой Третьяком Сеитовым. Ростовцы сражались мужественно, но хорошо вооруженные и обученные отряды шляхты и казачества разбили рать и ворвались в город, предав его огню и мечу. С бою был взят последний оплот ростовцев - Успенский собор, где укрылись женщины, дети, старики вместе с митрополитом Филаретом Никитичем Романовым, призывавшим быть твердыми перед лицом смертельной опасности. Со словами вразумления обратился он к ворвавшимся врагам, но никому не было пощады, и все искавшие защиты в храме были перебиты.
Филарет взят в плен и отправлен в Тушино, ценности собора разграблены.
Народ поднялся на борьбу с врагом. Народное ополчение, сформировавшееся в Нижнем Новгороде, пришло в Ярославль, количественно выросло и двинулось к Москве. В Ростове к шедшим примкнули ростовские ратники.
Ополчение, возглавляемое Мининым и Пожарским, разбило интервентов и очистило от них столицу в октябре 1612 года. Страшную картину полного разорения представлял Ростов после польско-литовской интервенции. Вскоре была проведена в городе перепись населения, учет земель и строений. Нередки были записи, подобные этой: «Место пожарное Олеши Ошанина, а сам он был в земских старостах и литовские люди его ссекли а тело его собаки сиели. Место пожарное дьячка Князева, а он убит. Место пожарное Нежданки Оладьина: скитаетца по миру. Двор Лучки Ермолаева - обнищал». После этих разрушений город стал отстраиваться. Валы. В 30-годах XVII века в Ростове стали строить оборонительные сооружения, состоящие из высокого вала (высотой до 9 метров), идущего рядом с наружной стороны невысокого вала, или привалка, и глубокого рва, наполненного водой. Валы окружили центр города, охватив большую площадь в виде девятиконечной звезды, общая протяженность линии которой равна 2,7 километра. Для въезда в центр города среди валов было выстроено три подъезда и три подхода. Главный подъезд с западной стороны имел закрывающиеся ворота и сторожевую башню. Последние разрушились еще в XVII веке. У подходов через ров, как говорят источники, были «вислые» мосты.