В физике первой половины XVIII века большое значение придавалось опытам. Но опыты эти не всегда давали ясные результаты. Для объяснения их нужно было строить гипотезы. В этих гипотезах фигурировали таинственные тонкие жидкости-материи теплоты, света, тяжести и т. д. Материи эти были невидимыми и невыделяемыми. Сущность теплоты объяснялась «огненной материей» (теплород или «теплотвор»). «Химия находилась под властью гипотезы флогистона, просуществовавшей до конца XVIII века» (Меншуткин). Флогистоном называли горючий принцип. Считалось, что все тела, способные гореть или изменяться от действия огня, содержат флогистон.
Непременным условием для своей научной работы Ломоносов считал постройку химической лаборатории. В течение нескольких лет он настойчиво добивался этого перед академическим начальством, но получал от Шумахера все тот же ответ: нет денег. Наконец Елизавета издала указ о постройке лаборатории на счет кабинета ее величества. В 1748 году лаборатория была построена по плану и под наблюдением Ломоносова. Стоимость постройки была 1344 рубля. Каменный дом был размером всего 6½ сажени длины, 5 сажен ширины. Внутри было три помещения. Все оборудование разработано самим Ломоносовым. Так создана была первая в России химическая лаборатория. Позже Ломоносов устроил еще маленькую лабораторию у себя в доме.
В своих химических опытах Ломоносов одним из первых тогдашних ученых систематически применял весы. Количественное исследование химического состава различных веществ тогда только начиналось.
С помощью этого метода он отверг гипотезу теплорода, объявив все явления, происходящие при нагревании, вращательным («коловратным», как он писал) движением частичек тел и твердых, и жидких, и газообразных.
Термин «флогистон» Ломоносов иногда употреблял вскользь, не придавая ему особенного значения, но своими опытами он нанес сильный удар этой гипотезе.
Размышляя о процессах горения и окисления, Ломоносов обратил внимание на то, что при прокаливании металла вес его увеличивается, и предположил, что это зависит от присоединения к металлу частиц текущего над ним воздуха. Это предположение Ломоносова противоречило некоторым опытам и взглядам его любимого Бойля. Для проверки этого вопроса Ломоносов в 1756 году сделал несколько специальных опытов. На этот раз он с Бойлем не согласился. Описал он их так: «Делая опыты в заплавленных накрепко стеклянных сосудах, чтобы исследовать, прибывает ли вес металлов от чистого жару. Оными опытами нашлось, что славного Роберта Бойля мнение ложно, ибо без пропущения внешнего воздуха вес отожженного металла остается в одной мере». «Этим было доказано: 1) что привес металла при обжигании обусловлен соединением его с воздухом; 2) что объяснение процесса обжигания металла при помощи флогистона невозможно: если бы флогистон уходил из металла, то заплавленная реторта с металлом должна была бы иметь иной вес после нагревания» (Меншуткин). Результаты своих опытов Ломоносов сообщил конференции Академии наук, но не опубликовал.
Через двадцать семь лет французский химик Лавуазье (не зная об опытах Ломоносова) сделал точно такой же эксперимент. При этом он сделал одно важное наблюдение: только часть воздуха запаянной реторты соединилась с металлом. Отсюда Лавуазье сделал вывод, что воздух состоит из двух газов, из которых один соединяется с металлом, а другой – нет (кислород и азот). До этого открытия Лавуазье воздух рассматривался как цельный элемент. Сторонники теории флогистона повели отчаянную борьбу против выводов Лавуазье, но в конце концов должны были сдаться.
В основе научных взглядов Ломоносова на природу лежала мысль о постоянстве материи и движения. В своем «Рассуждении о твердости и жидкости тел» (1760) он писал: «Все перемены в натуре случающиеся такого суть состояния, что, сколько у одного тела отнимается, столько присовокупится к другому…
Сей всеобщий естественный закон простирается и в самые правила движения; ибо тело, движущее своею силою другое, столько же оныя у себя теряет, сколько сообщает другому, которое от него движение получает».
Отправной точкой в занятиях физикой и химией послужили Ломоносову поразившие его в годы учения у Вольфа идеи Бойля.
Ломоносов говорил: «После того, что я прочел у Бойля, мною овладело страстное желание исследовать мельчайшие частички тел. О них я размышлял восемнадцать лет». На основании этих своих размышлений Ломоносов думал написать большое сочинение о значении «частиц», или «корпускул», для понимания законов физики и химии – «корпускулярную философию», как он говорит в одном из своих писем Эйлеру. Это «великое начинание» (по выражению Меншуткина) Ломоносов не успел осуществить. Но отдельные части этого плана он изложил в некоторых своих диссертациях, а также в его публичных речах, главным образом на заседаниях Академии наук.