Г. Р. Державин, получив назначение на должность секретаря для доклада по сенатским делам, принял Резанова к себе в качестве правителя канцелярии. Когда он пребывал на этом посту, императрица Екатерина 11 иногда прибегала к его услугам для особых поручений. Резанов оставался там три года.
В первой половине 1790-х годов Н. П. Резанов был послан с особой миссией в Иркутск, где его отец, коллежский советник П. Г. Резанов, служил председателем совестного суда. В Иркутске произошло знакомство молодого Резанова с Григорием Шелиховым, которое связало его с делами шелиховской компании. Эти связи еще больше укрепились благодаря женитьбе Резанова на дочери Шелихова, Анне.
Вернувшись в Петербург, Резанов поступил на должность секретаря правительствующего сената, а вскоре, через месяц, был повышен в должность обер-секретаря.
После смерти Шелихова в 1795 г. Резанов подал прошение на Высочайшее имя об учреждении монопольной Российско-Американской компании, объединяющей несколько конкурирующих компаний. Новая компания, ядром которой явилась Российско-Американская, получила монопольные права с особыми привилегиями. Главное правление компании находилось в Иркутске, а уполномоченным ее в Петербурге был назначен Н. П. Резанов.
Через несколько месяцев главное правление Российско-Американской компании было переведено в Петербург. После воцарения Александра I благодаря усилиям Н. П. Резанова император и члены императорской фамилии, а также представители высшего столичного общества сделались акционерами компании. К концу 1802 г. число акционеров от первоначальной цифры 17 возросло до 400 человек.
В Петербурге Резанов разработал план доставки провизии, строительных материалов и всего другого, необходимого для сохранения и содержания колоний на Аляске, не сухим путем через Сибирь, что было очень тяжелым предприятием, а морским — из Петербурга — вокруг света — к Аляске. Заручившись поддержкой министра коммерции графа Н. П. Румянцева, он подал этот план государю. В результате последовало Высочайшее повеление снарядить первую русскую кругосветную экспедицию. В Англии были приобретены два корабля, которым были даны русские названия «Надежда» и «Нева».
Капитаном «Надежды» был назначен капитал-лейтенант И. Ф. Крузенштерн, капитаном «Невы» — капитан-лейтенант Ю. Ф. Лисянский — оба опытные офицеры, в прошлом служившие в английском военно-морском флоте в Индии. Выход кораблей планировался на лето 1803 г. В последний момент в эти планы были внесены изменения: графу Румянцеву пришла мысль воспользоваться предприятием и отправить в Японию специальную миссию, с тем чтобы попытаться заключить с ней торговый договор. Чрезвычайным посланником был назначен Н. П. Резанов, который давно ратовал за поход кораблей на Аляску. Румянцев считал Резанова, прекрасно владеющего иностранными языками, самым подходящим человеком для этой цели. К тому же Резанов овдовел и ему не мешало отвлечься от своей печали.
Внезапное повышение Резанова явилось ударом по самолюбию Крузенштерна. Дело в том, что Резанов, будучи к тому времени уже в генеральском чине и имевший звание действительного камергера, назначался не только чрезвычайным посланником к японскому двору, но и начальником всей первой русской кругосветной экспедиции, Крузенштерну же «поручалось лишь командование над обоими судами в морском и дисциплинарном отношении». Резанов становился «полным хозяйским лицом не только во время вояжа, но и в Америке». Более того, инструкция Резанову гласила: «Сии оба судна с офицерами и служителями, в службе компании находящимися, поручаются начальству вашему».
Крузенштерн, глубоко оскорбленный, писал главному правлению компании, что он, Крузенштерн, «призван по Высочайшему повелению командовать экспедицией и что оная вверена Резанову без его ведения, на что он никогда бы не согласился, что должность его не состоит только в том, чтобы смотреть за парусами».
Все эти перемены во время пути повели к неприятным эксцессам: Крузенштерн претендовал на начальствование экспедицией и подвергал Резанова оскорблениям. Вел он себя совершенно недостойно звания офицера военно-морского флота, так что Резанов в пути даже опасался за свою жизнь. Тот факт, что Крузенштерн и его офицеры оскорбляли человека, официально назначенного главой экспедиции, расценивалось по тогдашним законам как бунт. (Подробности этого путешествия см.: В. П. Петров. Камергер двора.)