В 1558 г. началась Ливонская война – Россия пыталась вернуть выход к Балтийскому морю. Но Михаил Воротынский, как признанный «полевой воевода», был оставлен на «крымской украине». В июне бежавший из Крыма «полоняник» сообщил, что «царь крымский со всеми людьми готов в Перекопе, а к турскому (к султану) просить людей послал, а как турский царь людей на помочь ему пришлет, и тогда-де царь крымский хочет быть на великого князя украины». Немедленно были выдвинуты войска в Калугу и первым воеводой большого полка назначен Михаил Воротынский. Выступить в поход готовился и сам Иван Грозный. Михаил Воротынский получил ответственнейшее задание: «Велел государь слуге князю Михаилу Ивановичу Воротынскому итти на Каширу, а с Каширы итти на Дедилов, а с Дедилова на поле места смотреть, где государю и великому князю полком стоять». Осенью, когда опасность большого крымского вторжения миновала, «слуге князю Михаилу Ивановичу Воротынскому велел государь итти на службу в его вотчину в Одоев».
Военными тревогами был заполнен для Михаила Воротынского и 1560 г. В весеннем «разряде от поля» он записан воеводой «на Туле», затем возвращен в пограничный Одоев, однако осенью, когда с «поля» пришли вести о готовившемся набеге, снова «на Туле слуга князь да боярин князь Александр Ивановичи Воротынские». В 1562 г. в «разряде береговом от поля» вновь упоминается «в большом полку воевода князь Михаил Иванович Воротынский». В этом году крымский хан Девлет-Гирей с 15-тысячной ордой сжег посады Мценска, нападению подверглись Одоев, Новосиль, Белев и другие «украинные города». Ордынский набег чуть не сорвал поход русского войска на Полоцк. Только умелые действия пограничных воевод позволили отогнать хана. Оборону юга фактически возглавлял Михаил Воротынский.
Тем временем Ливонская война затягивалась, на смену первым блестящим победам пришли тяжкие поражения, продолжение войны требовало крайнего напряжения сил страны. Историки видели причины этого не только во вмешательстве соседних государств – Польши, Литвы и Швеции, но и в полководческом искусстве нового польско-литовского короля Стефана Батория. Все это, конечно, повлияло на ход войны. Но, пожалуй, важнее было то, что России пришлось фактически воевать на два фронта. Южная граница подвергалась непрерывному военному давлению со стороны Крымского ханства. Из 25 лет Ливонской войны только в течение 3 лет не было крымских нападений. Не менее 12 раз крымский хан Девлет-Гирей предпринимал большие вторжения в русские земли значительными силами, по нескольку десятков тысяч всадников, количество же мелких набегов вообще не поддается учету. От «поля» приходилось постоянно держать на «крымской украине» десятки воевод с полками. И в том, что южный фронт выстоял против такого натиска, большая заслуга воеводы Михаила Воротынского.
Но после 1562 г. его имя вдруг исчезает из разрядной книги. Измена князей Вишневецкого и Бельского привела к многочисленным опалам. Пострадали князья Воротынские, они были отозваны с южной границы и заключены под стражу, вотчины их конфискованы. Александра Воротынского сослали в заволжский город Галич, «в тын», а Михаила Воротынского с семьей – в Белоозеро. Опальному «большому воеводе» было разрешено взять с собой только 12 слуг и столько же «черных мужиков» и «женок». Возможно, сыграла роль и близость Михаила Воротынского к Алексею Адашеву, возглавлявшему правительство «избранной рады»: падение правителя тяжело отразилось на судьбе его друзей и сторонников.
Впрочем, содержался в ссылке Михаил Воротынский в довольно хороших условиях, ему ежегодно отпускалось из казны около 100 руб., сумма по тем временам весьма значительная. В 1565 г. Михаил Воротынский получил только в счет «недодачи» за прошлый год 3 ведра рейнского вина, 200 лимонов, несколько пудов изюма, 30 аршин «бурской» тафты и другое добро. И тем не менее ссылка была тяжелым испытанием для Воротынского, потому что она означала отлучение от ратных дел, составлявших смысл жизни прославленного полководца…
К счастью, опала продолжалась недолго. Осенью 1565 г. Михаил Воротынский получил новое высокое назначение: имя воеводы стояло в «росписи» вторым после двоюродного брата царя князя Владимира Андреевича, а сам он был поставлен воеводой большого полка. Ему возвратили Одоевский удел. Перед Земским собором 1566 г. Воротынский вместе с князьями Мстиславским и Бельским официально руководил Боярской думой.