Хан Кучум, мобилизовав все силы ханства и подвластных ему племен, мог собрать около 10 тыс. человек.
На вооружении у татар и их вассалов были две пушки, луки, сабли и метательное оружие — копья. Этому многочисленному войску дружина Ермака должна была нанести поражение в первых же боях, с тем чтобы захватить инициативу в ведении боевых действий и отколоть от Кучума его вассалов.
Вступая в пределы владений Сибирского ханства, Ермак отдал строгий приказ содержать оружие в готовности, но не чинить зла местным племенам. На стоянках приказывалось обносить стан острогом (заостренные бревна, вкопанные вертикально). Отряд Ермака, поднявшись по Чусовой, а затем по ее притоку Серебрянке, перешел волоком на реку Тагил, в Зауралье, где в ее верховьях остановился на зимовку. В мае 1580 г., спускаясь по Тагилу, казаки нанесли поражение мурзе Епанче и заняли город Епанчин (Туринск), а затем овладели городом Чинги-туре (Тюмень).
Хан Кучум усиленно готовился к встрече с Ермаком. Столица ханства Кашлык (Искер) была дополнительно укреплена каменными и деревянными оборонительными сооружениями.
У Бабасановых Юрт на реке Тоболе, недалеко от татарского городка Карачин, в июне 1581 г. произошло столкновение с воинами Маметкула. Казаки Ермака вышли из острога. Ружейный залп по атакующей коннице отбросил ее, но не прекратил боя. Тогда воины Ермака бросились врукопашную, и татары, не выдержав натиска, обратились в бегство. Победа следовала за победой. Впереди оставался Искер, где сосредоточились основные силы Сибирского ханства.
1 октября 1582 г. начался штурм укреплений Искера на Чувашском мысу, но он оказался неудачным из-за хорошо оборудованных защитных сооружений. 23 октября штурм повторился. Воины Кучума, отбив штурм, сами вышли на вылазку, но в рукопашном бою были наголову разбиты. Победа русских воинов облегчалась еще и тем, что остяки и вогулы во время боя ушли из войска Кучума в свои жилища. Ермак беспрепятственно вошел в столицу ханства, покинутую Кучумом.
В последующие годы Ермак разбил остатки ханских войск, причем захватил в плен и Маметкула. Под контролем Ермака оказались многие районы по Иртышу и Оби. Коренные сибирские племена заключили мирные соглашения с Ермаком, который разрешил жить им на прежних местах. Между казаками и местным населением установились мирные отношения. Об этом свидетельствует и такой факт: когда из Москвы на помощь Ермаку пришли 500 человек правительственных ратных людей, татары, остяки и вогулы снабжали их продовольствием, чем спасли дружину Ермака от надвигавшегося голода.
Несмотря на тяжелую зимовку, отряд Ермака успешно отражал набеги вассалов Кучума, откочевавших в Прииртышье.
Летом 1585 г. Кучум с 1000 воинов появился на реке Вагае (приток Иртыша). Ермак со 150 казаками вышел ему навстречу и остановился на ночлег недалеко от устья Вагая. В ночь на 6 августа, в грозу, татары, тайно переправившись к месту стоянки Ермака, напали на спящих казаков. В завязавшемся бою Ермак дрался до последней возможности, но, пробившись сквозь толпу неприятеля к стругам, оступился и утонул. Татары, как свидетельствуют легенды местных народов, обнаружив тело Ермака на берегу реки, положили его на помост для обозрения и расстреливали погибшего из луков. По преданию, раны Ермака источали кровь, что привело татар в суеверный ужас, и они с почестями погребли останки грозного для них атамана.
Поход дружины Ермака сыграл огромную роль в хозяйственном освоении Зауралья и Сибири. Разгром Сибирского ханства положил конец монголо-татарскому господству в Сибири. В состав России окончательно вошли ранее захваченные и подвластные сибирским ханам башкиры, манси, ханты и сибирские татары, но самое главное — был свободен сухопутный путь в глубинные сибирские земли. Успех боевых действий отряда Ермака следует видеть прежде всего в высокой дисциплинированности и воинском умении казаков. Кроме того, имело важное значение и отношение Ермака к местному населению, находившемуся под властью Кучума.
В то же время многочисленное ханское войско, пестрое по своему национальному составу, а потому трудноуправляемое, терпело неудачи. Не отличалось оно и решительностью в рукопашных схватках. Особенно неохотно вступали в бой подвластные ханству народы — вогулы и остяки, не желавшие погибать за чуждые им интересы. Нельзя не учитывать и того, что выступление отряда Ермака против Сибирского ханства явилось логическим продолжением общенародной борьбы русского народа с последствиями монголо-татарского ига. Оно началось в обстановке набегов, грабежей и разорения, чинимых сибирскими ханами уральским и сибирским поселениям не только русского, но и коренного населения. Поэтому моральный дух и сплоченность казацкого отряда были чрезвычайно высоки, ибо казаки выступали защитниками угнетенного народа. «Последний монгольский царь Кучум… был разбит Ермаком» отмечал К. Маркс в своих записках по русской истории. Борьба русского народа, направленная против монголо-татарского угнетения, не преследовала цели уничтожения ни татарского населения, ни подвластных им народов. Казаки и русские крестьяне не стремились к угнетению других народов. Казаки Ермака не сгоняли с родных мест коренное население. С приходом русского отряда прекратились бесконечные междоусобицы, разжигаемые сибирскими ханами. Сами казаки входили в мирный контакт с местным населением.