В 1882 году Мечников, в знак протеста, демонстративно покидает Новороссийский университет в Одессе, где был профессором зоологии и сравнительной анатомии. Так он ответил на реакционные приказы Министерства просвещения Российской империи.
Илья Ильич продолжил свои научные исследования в домашней лаборатории, на собственные деньги.
Его деятельность в созданной им, второй в мире и первой в Российской империи, «пастеровской станции» через несколько месяцев завершилась вынужденной отставкой Мечникова. Этому способствовали козни и интриги реакционных врачей и чиновников.
Вскоре Илья Ильич получил приглашение Пастера и навсегда покинул родину. В России с того времени он бывал лишь наездами.
В 1892 году, когда во Франции свирепствовала эпидемия холеры, Мечников изучал свойства холерных микробов, искал способы эффективной борьбы с этим заразным заболеванием. Для этого он даже совершил самозаражение. В институте Пастера продолжались его исследования и других, опасных для человечества, болезней: столбняка, тифа, туберкулеза, чумы и других.
В 1900 году на парижском международном съезде врачей Мечников сделал доклад о своих опытах по изучению иммунитета. Это выступление было опубликовано во многих медицинских изданиях мира.
В 1908 году Мечникову была присуждена Нобелевская премия. Возможно, столь высокая научная награда способствовала решению посетить родину.
Помимо встреч с коллегами Илья Ильич выкроил время съездить в Ясную Поляну к Толстому.
Через несколько дней после беседы с Мечниковым Лев Николаевич вспоминал: «Илья Ильич произвел на меня самое приятное впечатление. Я не встретил в нем обычной черты узости специалистов, ученых людей. Напротив, широкий интерес ко всему, и в особенности к эстетическим сторонам жизни.
С другой стороны, самые специальные вопросы и открытия в области науки он так просто излагал, что они невольно захватывали своим интересом».
Еще при жизни Луи Пастера Мечников поделился с ним планом разработки проблем старости и смерти. Однако приступить к исследованиям этих проблем Илья Ильич смог лишь в начале XX века.
Парижской научной общественности он прочитал лекции «Этюды о природе человека» и «Этюды оптимизма». Впоследствии под такими названиями были изданы книги.
Мечников выдвинул идею, что раннее старение является проявлением болезни, которую можно предупреждать и сдерживать ее развитие. Для этого ученый разработал особые методы питания.
В научных кругах Парижа его новое направление научных поисков вызвало одобрение. К нему даже обратился владелец ресторана с Монмартра, чтобы Илья Ильич составил несколько «оздоровительных блюд» для его заведения.
Точно не известно, как продвинулось сотрудничество хозяина ресторана и ученого. Но лекции Мечникова о проблемах старости пользовались в Париже успехом. Именно он явился создателем новой науки геронтологии.
Близко знавший Илью Ильича, Максим Ковалевский писал, что много времени у него отнимают: «…всякого рода посетители — газетные интервьюеры, болящие, между прочим, аппендицитом, которых Мечников лечил даром, приезжие ученые, люди, интересующиеся молочным лечением, пущенным им в ход кислым молоком с болгарскими бациллами…».
Многолетняя жизнь во Франции не прервала его связи с родиной. Мечников переписывался и обменивался новыми научными разработками с Дмитрием Менделеевым, Климентом Тимирязевым, Иваном Павловым, Николаем Умановым, Иваном Сеченовым и другими соотечественниками.
Только за время работы Мечникова в Институте Пастера, здесь под его руководством прошли обучение и практику более тысячи ученых и медиков из России.
Один из его учеников Николай Федорович Гамалея как-то сказал: «При слове Париж я всегда вспоминаю Мечникова. Илья Ильич встречался практически со всеми представителями русской науки и медицины, приехавших хоть на самый короткий срок во французскую столицу».
Умер Илья Ильич в 1916 году в Париже, и, как он завещал, прах его хранится в Пастеровском институте, где ученый трудился почти 28 лет.