Можно было бы предположить, что в данной ситуации Агриппина уменьшит свои амбиции, но такое предположение далеко от истины. Имея время, она начала планировать свое будущее, ожидая очередного поворота фортуны. Ей не пришлось ждать слишком долго, потому что едва минуло восемнадцать месяцев с тех пор, как ее выдворили из Рима, Калигулу убили. Шел 41 год н. э., и хотя существует несколько различных предположений о том, как его убили, обычно принимают версию, что император погиб от меча и что фатальный удар нанес Кассий Херея — человек, над изнеженностью которого Калигула постоянно насмехался.
В Сенате прошли бурные дебаты, кто может наследовать трон и наконец решили, скорее по случайности, чем по зрелому размышлению, что императором станет 51-летний Тиберий Клавдий Друз. Всегда считавшийся немного туповатым, а также слабовольным. Клавдий тем не менее был добрым человеком, и одним из первых его действий стало возвращение из ссылки племянниц.
По возвращении Агриппина забрала сына у растившей его золовки, Домиции Лепиды. Эти женщины всегда испытывали взаимную антипатию, неприятие же лишь усилилось, когда Домиция уговорила Клавдия жениться на своей пятнадцатилетней дочери Мессалине. Вскоре в этом союзе Мессалина родила сначала дочь (Октавию), а затем сына (Британика), усилив, таким образом, ярость Агриппины, когда она поняла, что ее шансы на получении власти быстро уменьшаются. Тем не менее она сохраняла уверенность, что увидит себя и своего сына во всемогуществе и начала хорошо продуманную кампанию по смещение Мессалины.
Бесчестная почти во всем, Агриппина снова вышла замуж. Кнай Домиций Ахенобарб умер. Новым кандидатом в супруги стал Пассиен Крисп, он был и богатым, и влиятельным — качества, которые сулили Агриппине стать одной из самых выдающихся, уважаемых дам в римском обществе. По контрасту с ней Мессалина выглядела все более и более несоответствующей своему статусу. Она была необузданной, буйной, грубой — не самые лучшие качества для жены императора. Агриппина понимала, что со временем это должно сработать ей на руку. В конце концов, Мессалина наверняка совершит что-нибудь необдуманное, вызвав, таким образом, гнев своего мужа, и тот обратит свой взор на более стабильную, более социально приемлемую Агриппину.
Не привыкшая оставлять что-либо на волю случая, Агриппина подослала младшую сестру Юлию к Клавдию, пытаясь проверить, насколько он лоялен по отношению к Мессалине. Но план не удался и сестру Агриппины отправили в ссылку, а чуть позже с помощью агента Мессалины осторожно убрали. После этого Мессалина уверовала, что у нее непоколебимое положение и что Клавдий стерпит самые ее безумные выходки. Она начала устраивать оргии прямо во дворце, над всеми насмехаться, устраивать при дворе роскошные приемы и заводить бесчисленные любовные романы.
За ее спиной Агриппина по-прежнему строила планы, заводя связи с некоторыми наиболее доверенными придворными Клавдия. Один из таких позднейших планов заключался в том, чтобы завести дружеские отношения с человеком по имени Паллант, который занимал должность императорского казначея. Паллант и Агриппина шпионили за Мессалиной и повсюду распространяли истории о ее распутствах. Наконец, Мессалина зашла слишком далеко и вышла замуж за Кая Силия. Но даже тогда Клавдия принуждали предпринимать какие-то действия, это по настоянию Палланта и другого придворного по имени Нарцисс — обоих, без сомнения, инструктировала Агриппина. В конце концов, Клавдий отдал приказ убить свою жену.