В шестнадцать лет Мэри Энн решила покинуть дом. Можно только предполагать, что, возможно, из-за сложных взаимоотношений с отчимом, но она решила начать самостоятельно зарабатывать. Вскоре она нашла работу прислуги в Южном Хеттоне. Работа предполагалась на три года, и к концу срока Мэри представляла из себя тяжко работающую, раньше времени стареющую женщину. Через три года, она оставила эту работу, чтобы учиться на швею.
Теперь ей было почти двадцать, и многие из тех, кто позднее рассказывал о ней для газет, вспоминал, что она была хорошенькой девушкой, хотя на сделанной после ареста фотографии в возрасте сорока лет можно увидеть грузную женщину с простым лицом. Тем не менее Мэри Энн должно быть что-то собой представляла, потому что в течение жизни явно была привлекательной для многих мужчин. Одним из них стал ее первый муж, Вильям Моубри, которого она встретила вскоре после того, как ей исполнилось двадцать. Моубри, как и ее отец, был шахтером. Они поженились в Андреевском соборе в Ньюкасле-на-Тайне в июле 1852 года. После свадьбы Моубри решил, что не хочет больше работать в шахте, и вместо этого стал подряжаться на разные работы, в том числе на строительстве железной дороги в Корнуэлле и Дергеме. Должно быть, это вызвало серьезные осложнения в их союзе, так как Моубри подолгу работал вдали от дома. Довольно быстро они с Мэри завели пятерых ребятишек. Четверо младенцев умерли, через несколько дней после рождения, и, хотя смертность среди детей в викторианской Англии была очень высокой, это оказалось первым признаком склонности Мэри Энн к убийствам. Причиной смерти в каждом случае объявлялось воспаление желудка, диагноз, который за многие годы становился все более привычным.
Поработав шахтером, а потом на железной дороге, Вильям Моубри перешел работать на пароход с названием «Ньюбурн», который стоял в Сандерленде. Семья переехала туда, чтобы снова быть вместе, но Моубри долгое время проводил в море и несколько раз даже плавал за границу. Однако все изменилось, когда в январе 1865 года из-за раны на ноге Моубри вернулся к Мэри Энн, так как ему требовался хороший уход. Однако вскоре его поразила странная неопределимая болезнь, и через несколько дней он умер в судорогах.
Мэри Энн, теперь вдова, забрала страховочные деньги мужа и решила начать новую жизнь, переехав в местечко Сихэм Харбор. Там она встретила Джозефа Наттресса.
Наттресс жил с двумя своими братьями. Он был помолвлен с местной женщиной, и хотя Мэри Энн казалась ему очень привлекательной, она не смогла заставить его разорвать помолвку. Ей снова пришлось вернуться в Сандерленд, где она нанялась работать сестрой в сандерлендскую больницу в отделение для выздоравливающих от инфекционной лихорадки. Так как раньше она работала служанкой в семье, во всех историях болезней отмечается, что Мэри Энн была старательным работником, который всегда заботился о состоянии своих пациентов. Одним из ее пациентов был Джордж Уорд. Сестричка и пациент полюбили друг друга, и после выписки Уорда из госпиталя они сразу же поженились. Однако довольно быстро Уорд заболел и, несмотря на заботы нескольких врачей, в октябре 1866 года умер; страдал он от длительных приступов паралича и проблем с кишечником. Перед смертью Уорд написал завещание, оставив все что у него было своей жене. Известно, что сразу после его смерти Мэри Энн взяла короткий отпуск, чтобы съездить в Сандерленд, где и познакомилась со своим третьим мужем, Джеймсом Робинсоном.
Робинсон работал мастером в судостроительной индустрии. Его первая жена Ханна умерла, оставив ему четверых маленьких детей, и чтобы вернуться к работе, ему нужна была домоправительница. А Мэри Энн искала работу и была нанята, но вскоре после заступления на пост, самый младший ребенок Робинсона, десятимесячным младенец, умер от воспаления желудка. Убитый горем отец решил найти утешение у своей новой домоправительницы. Довольно быстро состоялась помолвка, но свадьбу пришлось на короткое время отложить, так как в марте 1867 года заболела мать Мэри Энн, Маргарет. Мэри Энн вернулась домой и обнаружила, что здоровье Маргарет улучшилось, но как заботливая дочь, она осталась с матерью, чтобы помочь пожилой женщине набраться сил. Через нескольких дней после приезда Мэри Энн мать стала жаловаться на сильные желудочные спазмы и вскоре умерла.
После смерти матери Мэри Энн вернулась к жениху, и в июне 1867 года их с Джеймсом Робинсоном обвенчали в церкви городка Бишопвермауз. Однако медовый месяц продлился недолго, потому что к концу года случилась трагедия, да не одна — все трое детей Робинсона один за другим заболели желудочной лихорадкой и умерли.