Влияние Ивана Молодого при дворе возрастало. В январе 1843 года он женился на дочери господаря Молдавии Стефана Елене Волошанке. 10 октября у них родился сын Дмитрий. Противники Софии готовились праздновать окончательную победу. Тем более что все ее попытки укрепить положение приносили сплошные разочарования – ее брат Андрей, например, так и не смог получить должность при дворе Ивана III и убыл из Москвы восвояси. А попытка Софии устроить протекцию своей племяннице Марии, выдав ее замуж за князя Василия Верейского (наследника Верейско-Белозерского княжества), едва не закончилась трагически для самой византийской принцессы.
В качестве свадебного подарка София преподнесла Марии драгоценное украшение – «сажение» с жемчугом и каменьями. Украшение это, в свою очередь, досталось ей в качестве подарка от самого Ивана III. Беда была не только в том, что ранее оно принадлежало покойной первой супруге великого князя, а в том, что София посчитала его своим. Иван же (отличавшийся рачительностью, доходившей порой до скупости) пожелал одарить «сажением» Елену Волошанку. Обнаружив пропажу, он жестоко разгневался и приказал учинить розыск. Не дожидаясь результата этого розыска, князь Василий с женой бежали в Литву.
Потерю «сажения» Иван III в конце концов искупил присоединением к Москве того самого Верейско-Белозерского княжества по завещанию отца Василия, князя Михаила, – не самая большая плата за расширение подвластных земель. Но София попала в серьезную опалу. Казалось, ее дети окончательно утратили шансы на московский престол.
Однако в 1490 году Иван Молодый внезапно заболел подагрой. Выписанный по настоянию Софии лекарь «мистро Лион» потчевал больного какими-то микстурами и ставил ему банки. 7 марта 1490 года 32-летний Иван Молодый скончался. «Мистро Лион» был публично казнен. Молва (а поддержали ее многие) обвинила именно Софию в отравлении наследника.
Еще большей угрозе София подверглась, когда был раскрыт заговор, направленный против сына покойного Ивана Молодого – Дмитрия. В декабре 1497 года Иван III проведал, что заговорщики готовятся умертвить Дмитрия и устроить бегство Василия с казной в Белоозеро. К великой княгине приходили какие-то лихие бабы с зельем. Раздраженный происками, он приказал Софии не являться на его глаза, Василия – заключить под стражу, баб – утопить, заговорщиков – обезглавить. София, по некоторым данным бывшая душой заговора, казни избежала, но государь «с нею с тех мест нача жити в брежении».
4 февраля 1498 года в Успенском соборе в обстановке большой пышности прошла коронация княжича Дмитрия – первое в русской истории «венчание на царство». Софию и ее сына Василия не пригласили. Хотя считается, что именно София посоветовала Ивану III эту византийскую церемонию.
Казалось, «латинянка» проиграла окончательно. Придворные бросились угождать Елене Стефановне и ее коронованному сыну. Однако вскоре толпа льстецов отступила в недоумении. Иван III так и не дал Дмитрию реальной власти, удерживая все нити в своих руках. Он продолжал мучительно искать выход из династического тупика. Дмитрию были даны в управление лишь некоторые северные уезды.
Но в какой-то момент Иван III поменял свое решение. Вероятно, чрезмерное усиление боярских родов, составлявших партию Дмитрия, внушало ему опасения, и он решил перевесить их влияние, вновь приблизив к себе Софию и ее детей. Да и четверть века совместной жизни также давали о себе знать.
В четверг 21 марта 1499 года (за десять дней до Пасхи) Иван III «пожаловал… сына своего князя Василь Ивановичя, нарекл его государем великим князем, дал ему Великыи Новъгород и Пьсков в великое княженье». В итоге на Руси появились сразу три великих князя: отец, сын и внук. Такого ко многому привыкшая страна еще не видала…
Развязка семейной драмы наступила через два года. «Тое же весны (1502) князь велики апреля 11 в понедельник положил опалу на внука своего великого князя Дмитрея и на его матерь на великую княгиню Елену, и от того дни не велел их поминати в ектеньях и литиах, ни нарицати великым князем, и посади их за приставы». Через три дня Иван III «пожаловал сына своего Василия, благословил и посадил на великое княженье Володимерьское и Московское и всеа Руси самодеръжцем, по благословению Симона, митрополита всеа Руси».
Ровно через год после этих событий, 7 апреля 1503 года, Софья Палеолог умерла. Тело великой княгини было погребено в соборе кремлевского Вознесенского монастыря. Ее похоронили рядом с могилой первой жены царя – тверской княгини Марии Борисовны.