Пограничные споры между Литвой и Москвой не утихали на протяжении всех 1480-х годов. Ряд волостей, находившихся первоначально в совместном московско-литовском (или новгородско-литовском) владении, был фактически оккупирован войсками Ивана III. Весной 1489 г. дело дошло до открытых вооруженных столкновений между литовскими и русскими войсками, а в декабре 1489 г. на сторону Ивана III перешел целый ряд пограничных князей. Протесты и взаимный обмен посольствами не дали никакого результата, и необъявленная война продолжилась.
7 июня 1492 г. умер Казимир, король польский, великий князь литовский, русский и жемайтский. После него на престол великого княжества литовского был избран его второй сын, Александр. Королем польским стал старший сын Казимира – Ян Ольбрехт. Неизбежная неразбериха, связанная со сменой великого князя литовского, ослабляла княжество, чем не преминул воспользоваться Иван III. В августе 1492 г. против Литвы были посланы войска. Во главе их стоял князь Федор Телепня Оболенский. Были взяты города Мценск, Любутск, Мосальск, Серпейск, Хлепень, Рогачев, Одоев, Козельск, Перемышль и Серенск. На сторону Москвы перешел ряд местных князей, что усилило позиции русских войск.
В конце 1492 г. на театр военных действий выступило литовское войско с князем Семеном Можайским. В начале 1493 г. литовцы сумели ненадолго захватить города Серпейск и Мезецк, однако в ходе ответного контрудара московских войск они были отбиты; помимо этого, московскому войску удалось взять Вязьму и еще ряд городов. В июне-июле 1493 г. великий князь литовский Александр отправил посольство с предложением заключить мир. В результате длительных переговоров 5 февраля 1494 г. был, наконец, заключен мирный договор. Согласно нему, большая часть земель, завоеванных русскими войсками, вошла в состав Российского государства. Помимо прочих городов, стала российской и находившаяся недалеко от Москвы стратегически важная крепость Вязьма. Великому князю литовскому возвращались города Любутск, Мезецк, Мценск и некоторые другие.
Более дружескими в правление Ивана III были отношения между Московским государством и Крымским ханством. Первый обмен грамотами между странами произошел в 1462 г., а 1472 г. было заключено соглашение о взаимной дружбе. В 1474 г. между ханом Менгли-Гиреем и Иваном III был заключен союзный договор, который, впрочем, остался на бумаге, так как крымскому хану вскоре стало не до совместных действий: в ходе войны с Османской империей Крым потерял свою независимость, а сам Менгли-Гирей попал в плен и лишь в 1478 г. вновь взошел на престол (теперь уже в качестве турецкого вассала). Тем не менее, в 1480 г. союзный договор Москвы и Крыма был заключен вновь, при этом в договоре прямо назывались враги, против которых стороны должны были действовать совместно – хан Большой Орды Ахмед и великий литовский князь. В этом же году крымцы совершили поход на Подолию, что не позволило королю Казимиру помочь Ахмеду во время «стояния на Угре».
В последующие годы русско-крымский союз показал свою действенность. В 1485 г. уже русские войска совершили поход в ордынские земли по просьбе подвергшегося нападению ордынцев Крымского ханства. В 1491 г., в связи с новыми крымско-ордынскими стычками, эти походы были вновь повторены. Русская поддержка сыграла важную роль в победе крымских войск над Большой ордой. Попытка Литвы в 1492 г. переманить Крым на свою сторону не удалась: с 1492 г. Менгли-Гирей приступил к ежегодным походам на принадлежащие Литве и Польше земли. В ходе русско-литовской войны 1500-1503 гг. Крым оставался союзником России.
На востоке пыталась возвыситься бывшая Волжская Болгария. От Золотой Орды она отделилась раньше, чем Русь. Восстановив свой государственный суверенитет, она стала называться Казанским ханством. В первые годы правления Ивана III отношения Руси и Казанского ханства были мирными. А потом в Казани вспыхнули династические распри, одна из сторон нашла поддержку у Ивана III. В сентябре 1467 г. воины касимовского хана совместно с московскими войсками под командованием князя Ивана Стриги-Оболенского начали наступлеие на Казань. Однако поход оказался неудачным: встретив сильную армию Ибрагима, московские войска не решились перейти Волгу, и отступили. В 1468 г. пограничные стычки продолжились; крупным успехом казанцев стало взятие столицы вятской земли – Хлынова.
Неудачные походы московских войск на Казань повторялись весной и осенью 1469 г., в 1478, 1482, 1484 годах. И только летний поход 1487 г. оказался удачным. 9 июля 1487 г. Казань сдалась.
В 1505 году, в день ярмарки, в Казани произошёл погром; находившиеся в городе русские подданные были убиты либо обращены в рабство, а их имущество разграблено. Началась война. Однако 27 октября 1505 г. Иван III умер, и вести ее пришлось уже наследнику Ивана, Василию III.