7 сентября 1897 г. архимандрит Антоний был хиротонисан во епископа Чебоксарского, викария Казанской епархии (с 1 марта 1899 г. – 1-й викарий с титулом епископа Чистопольского). В Казанской Духовной Академии он читал курс пастырского богословия, на основе которого с 1896 г. неоднократно издавал Собрание лекций и статей. В годы ректорства в Казани Антоний по-прежнему старался привлечь студентов к постригу в монашество. Ему была близка миссионерская направленность обучения в Казанской Духовной Академии, имевшей специальное миссионерское отделение, – и в 1897 г. ректор выступил инициатором проведения в Казани 3-го Всероссийского миссионерского съезда.
В 1900 г. епископ Антоний становится епископом Уфимским и Мензелинским, и в том же году в Казани выходит первое собрание его трудов в трех томах, включавшее в себя догматические и философско-критические статьи, а также проповеди. 22 апреля 1902 г. Антоний был назначен на Волынскую и Житомирскую кафедру, в те годы самую крупную по числу приходов в Русской Православной Церкви. Здесь он приводит в должное состояние каноническую систему церковного управления и восстанавливает древний Васильевский Златоверховый храм в городе Овруче, строит новый храм в Почаевской Лавре во имя Святой Троицы.
В смутные годы «первой русской революции» (1905–1907 гг.) преосвященный Антоний поддерживал Союз Русского Народа и другие монархические организации, что снискало ему в либерально-революционных кругах репутацию отъявленного черносотенца. Политическая активность владыки была его сознательной позицией, он считал, что духовенство должно активно участвовать в выборах в 1-ю Государственную Думу – разъяснять пастве опасность избрания «льстивых обманщиков и агитаторов» и призывать отдать голоса патриотически и монархически настроенным депутатам. В марте – апреле 1907 г. владыка Антоний руководит Высочайше назначенной ревизией Киевской Духовной Академии. В 1913 г. принимает самое активное участие в праздновании 300-летия Дома Романовых: по просьбе императора он привозит в Петербург для поклонения в дни празднования Почаевскую икону Божией Матери и сопровождает гостя России и Русской Церкви Григория IV, Антиохийского патриарха, во время его пребывания в Петербурге и поездки в Почаевскую Лавру. В вопросах церковно-государственных отношений преосвященный Антоний был сторонником принципа симфонии церковной и светской власти – тесного союза Церкви и государства при независимости Церкви от той формы государственного контроля, которая была введена Петром I. Выступая как горячий ревнитель восстановления патриаршества, преосвященный Антоний в качестве идеального главы Церкви называл патриарха Никона. В начале 1905 г. он составляет проект доклада императору о созыве Поместного Собора и избрании патриарха. После обсуждения на Синоде доклад был подан императору, который признал эти вопросы несвоевременными. После издания императорского указа «Об укреплении начал веротерпимости» (17 апреля 1905 г.) преосвященный Антоний представил в Кабинет министров записку «Вопросы о желательных преобразованиях в постановке у нас Православной Церкви». В 1906/7 г. Антоний – член Государственного Совета, в 1912–1916 гг. – член Святейшего Синода, принимает деятельное участие в подготовке Поместного Собора. На разосланную в 1905 г. Синодом правящим архиереям анкету о возможных церковных реформах преосвященный Антоний отвечает четырьмя докладными записками, в которых излагает свою позицию в вопросах состава будущего Собора, восстановления патриаршества, а также реформы духовной школы. Владыка пишет о необходимости создания в Русской Церкви семи митрополичьих округов для приближения управления к реальной жизни епархий. В 1906 г. преосвященный Антоний состоит членом Предсоборного Присутствия при Святейшем Синоде, где председательствует в VI отделе «По делам веры: о единоверии, старообрядчестве и других вопросах веры», поскольку считает единоверие важной частью миссионерской деятельности. В 1912/13 г. Антоний участвует в работе Предсоборного Совещания, также посвященного вопросу восстановления патриаршества. В 1911 г. выходит в свет Второе собрание сочинений преосвященного Антония, 14 июня того же года «во внимание к научным достоинствам сочинений» советом Казанской Духовной Академии владыка Антоний был удостоен степени доктора богословия. В 1912/13 г. Антоний выступает как решительный противник имяславия. Он критикует софиологию, как член Синода выступает против утверждения в степени магистра богословия священника П. Флоренского.