Как только позволили погодные условия, весной 329 года до н. э., Александр со своим войском пересек Гиндукуш, огромные, высотой до семи тысяч метров, горы, которые протянулись в северной части современного Афганистана с востока на запад и которые греки считали продолжением Кавказа или Тавра. Успех, которого Александр добился, является в своем роде единственным в античной истории, в крайнем случае, с ним можно сравнить переход Ганнибала через Альпы. Уже через пятнадцать дней, без очевидных потерь, Александр преодолел горы и вступил в Бактрию, более южную из двух «верхних» сатрапий Персидской империи. Узурпатор Бесс не решился противостоять противнику в открытом бою и ушел на север, опустошая все вокруг. Покинутый большей частью своих сторонников и солдат, он вскоре попал в руки македонского передового отряда под командованием Птолемея, будущего царя и историографа. Александр приказал привести пленного обнаженным и в ошейнике и поставить у дороги, чтобы его видело все проходящее мимо македонское войско. Сам Александр, повидав его, задал ему вопрос, почему Дария, своего владыку, родственника и благодетеля, он захватил и вез с собой пленного и, наконец, убил? Бесс ответил, что надеялся таким образом вместе с другими приближенными Дария заслужить милость Александра. Александр приказал бичевать пленника и через герольда объявил, о чем он говорил с цареубийцей. В Зариаспе, столице Бактрии, он позже по всей форме предъявил обвинение убийце своего предшественника. Согласно персидским обычаям и закону, приговор гласил: «искалечение и жестокая казнь». С отрезанными ушами и носом Бесс был доставлен в Экбатану и там, по-видимому, распят на кресте.
Подобно Зариаспе, вскоре после пленения Бесса сдалась Александру без боя и Мараканда, столица сатрапии Согдиана. Немного позже царь достиг Яксарта (одной из двух северных рек, протекающих по территории нынешнего Туркестана в Аральское море). Во времена Ахеменидов Яксарт был границей империи на северо-востоке, что признавал и Александр; отсюда понятно, почему основанному здесь городу он дал название Александрия Крайняя. Царь считал, что находится в верхнем течении Танаиса, нынешнего Дона; независимо от этого, некоторое время спустя, находясь в Пенджабе, считал, что находится у истоков Нила. Эти два факта почти с пугающей неопровержимостью свидетельствуют, как мало можно рассчитывать на наличие у Александра и его сподвижников ясных географических представлений, которые дает современному человеку любая карта соответствующих районов, насколько расплывчатым и темным было в действительности запечатлевшееся у молодого македонянина представление о странах, через которые он проходил как завоеватель и в то же время как открыватель.
Восстание, вспыхнувшее у него в тылу, заставило Александра вернуться в Мараканду. Предводителем восстания был знатный согдианец Спитамен, в это время самый даровитый и опасный противник македонян, мастер партизанской и маневренной войны, сумевший, не вступая в сражения, своими молниеносными нападениями нанести противнику урон, который намного превышал кровавые потери в битвах при Гранике, Иссе и Гавгамелах. В соответствии со своей тактикой, Спитамен избегал вступать в бой с Александром, спешно двигавшимся от Яксарта, однако вскоре ему удалось неожиданно напасть на македонский отряд на реке Политимет и практически уничтожить его. В одном этом бою около двух тысяч македонян нашли свою смерть. Следующей весной (328 год до н. э.) бравый начальник конницы вновь попытался вторгнуться в сатрапию Согдиана с широкой скифской равнины, но потерпел тяжелое поражение, покинут большинством своих солдат и вынужден был с остатками сохранивших ему верность искать убежища в степи у кочевников.
Последние, узнав, что Александр собирается вторгнуться в степь, предпочли купить мир с новым владыкой Азии ценой головы Спитамена. Обстоятельства при том сложились так, что дочь смелого борца за свободу, Апама, попала в плен к Александру и в качестве супруги диадоха Селевка стала затем прародительницей будущего властителя Азии.
На момент пребывания Александра в Мараканде осенью 328 года до н. э. приходится получивший слишком печальную известность пир, во время которого Александр убил своего друга Клита, спасшего ему жизнь в битве при Гранике. Все сидели вместе и пировали, и тут кто-то запел песню, высмеивающую офицеров, которые безуспешно боролись со Спитаменом. Затем началась перепалка, в ходе которой Александр, разгоряченный вином, обвинил Клита в трусости. Однако Клит не остался в долгу: «Эта трусость, сын богов, некогда спасла тебе жизнь при Гранике. Благодаря крови македонян и этим ранам ты стал настолько великим, что отказываешься от Филиппа и навязываешься в сыновья Амону». Начало положено, и вся обида старых македонских боевых товарищей на своего царя, который из первого среди равных превратился в абсолютного монарха восточного типа и сына бога Амона, безудержно выплеснулась в словах Клита: «Счастливы те, кто умер, прежде чем им довелось увидеть, как македонян высекли мидийскими розгами и как приходится обращаться к персам, чтобы получить доступ к своему царю. Он теперь, — продолжал Клит, — приглашает к своему столу не свободных людей, а варваров и рабов, которые целуют край его одеяния и молятся на его персидский пояс».