Характеристика войска и его состав, а также сущность планов, лелеемых Александром, когда он решился выступить против Персии, имели не слишком много общего с официальной версией похода как панэллинской войны возмездия, а выходили далеко за ее рамки. Даже если бы царь не заявил об этом совершенно открыто уже в первый период войны, можно было предположить, что Александр не тот человек, который удовлетворится менее значительной, чем у его отца, целью: с самого начала у него было твердое намерение проникнуть в сердце Персидской империи и в качестве преемника великого царя Азии занять трон в Сузах.
С весны 336 года до н. э. трон Ахеменидов в Сузах занимал Дарий III, слабый и малозначительный правитель, вряд ли заслуживавший того сияния славы, которой его окружили некоторые историки из более поздней Вульгаты, но, по-видимому, сумевший оценить грозившую ему со стороны Александра опасность и принять меры для ее отражения. Возможности гигантской империи, заново сплоченной его предшественником Артаксерксом Оксом, позволили ему выставить войско, во много раз превысившее силы противника. Одни только греческие наемники на персидской службе численно превосходили все войско Александра и, кроме того, в лице родосца Мемнона имели выдающегося полководца. Помимо них и составлявшей ядро персидской армии конницы, были еще воинские формирования из сатрапий; впрочем, в обозримом будущем они были лишь частично готовы к бою и не представляли пока серьезной военной силы. В любом отношении очевидно было превосходство персов на море, поскольку Александр мог располагать в основном эскадрой ненадежных греческих союзников, в то время как в распоряжении перса были суда подвластных ему финикийцев и многочисленных греческих и полугреческих приморских городов на Кипре и на малоазийском побережье. Однако Дарий не сумел использовать свое превосходство на море так, чтобы оно могло серьезно угрожать Александру и его великому плану. И завоеванные македонянами поселения на побережье, которые служили базами для флота, в конце концов по окончании второго года войны были потеряны.
Весной 334 года до н. э. Александр закончил приготовления к войне. Антипатр и Парменион, два самых почитаемых генерала македонской армии, посоветовали царю до начала похода вступить в брак и дождаться рождения наследника престола, но Александр отверг этот доброжелательный совет, заявив, что было бы недостойным его самого, македонян и греков думать о свадьбе и супружеском ложе, когда Азия готова к бою. Туда, в Азию, влекла теперь царя его страстная натура.
Переход через Геллеспонт произошел летом 334 года до н. э., не вызвав сопротивления врага. Дарий был еще далеко, а малоазийские сатрапы предпочли со своим войском в двадцать тысяч всадников и таким же количеством греческих наемников несколько отступить вглубь, к реке Граник, и там, в более выгодном, по их мнению, положении, поджидать Александра. Александр же пожелал прежде осмотреть с немногими сопровождающими издревле знаменитые места Троянской войны. Здесь была принесена торжественная жертва богине Афине, а также — душе Приама, которую следовало умиротворить, поскольку некогда мифический предок Александра Неоптолем убил старого царя Трои у алтаря Зевса. Теперь Александр увенчал гробницу горячо почитаемого им Ахилла и велел своему другу Гефестиону сделать то же самое с могилой Патрокла. Он громко прославлял Ахилла, у которого был свой Гомер, обессмертивший его своими песнями, в то время как ему самому не выпало счастья иметь рядом с собой подобного поэта.
Вероятно, перед взором Александра стоял легендарный пример Ахилла — когда он вскоре после пребывания в Трое во главе своей конной гвардий (в то время как остальное войско только подтягивалось) перешел через Граник и атаковал персидскую конницу, стоявшую на другом берегу в полном боевом порядке. Битва стала для него победоносной, принеся много крови персам и еще больше — грекам на персидской службе. Греческие наемники были окружены, две тысячи человек Александр в оковах сослал на македонские рудники — как эллинов, сражавшихся за персов против своей родины.
Напрасно на военном совете перед битвой родосец Мемнон выступал за то, чтобы уклониться от боя и заманить Александра в опустошенную страну, создав тем самым для него безвыходные условия. Теперь же к македонянину быстро примыкали целые западномалоазийские сатрапии, как награда за победу. Поскольку Александр теперь выступал по всей форме как азиатский великий царь, он без колебаний ставил на вакантные посты сатрапов знатных людей из своей свиты. Мидийцам, в столице которых — Сарды — царь остановился, он гарантировал номинальную свободу, так же как и платившим дань персидскому царю греческим общинам западного побережья Малой Азии. Впрочем, две самые большие, Милет и Галикарнасс, где располагались сильные персидские гарнизоны, закрыли ворота перед наступающим освободителем. Милет был вскоре покорен, Галикарнасс же долго оказывал успешное сопротивление. Здесь оборону держал лучший военачальник великого царя, тот самый родосец Мемнон, которому Дарий как раз передал командование над всеми еще имеющимися войсками в малоазийском и эгейском пространстве. Когда после многомесячной осады город не смог больше держаться, Мемнон бежал на Кос, чтобы с островов Эгейского моря во главе еще невредимого флота продолжать войну и, по возможности, перенести ее в Элладу, где, как ожидалось, большая часть населения была готова отойти от македонянина.