Последующие сорок лет после заключения мира в Лоди отличались смутой, интригами, вовлечением Венеции в Первую турецкую войну, длившуюся семнадцать лет, изоляцией Венеции из-за недоверия к ней соседей в связи с ее финансовым и военным могуществом. Для этого периода были характерны неожиданные смены курса папской политики, образование всевозможных временных лиг, Итальянской лиги, основной целью которой являлось противодействие иностранному вмешательству в дела Италии. Но, несмотря на политические усилия лиги, в Неаполе уже имело место испанское присутствие, против которого Анжевины никогда не высказывали особых возражений, поскольку не желали реванша хозяев Милана — могущественных кондотьеров, настоящих вдохновителей войны. Заботой Венеции стало укрепление ее позиций на Адриатике и на итальянском побережье для создания противовеса турецкому влиянию на далматинском побережье и осуществление опеки над флорентийцами, которые осмелели во времена Медичи, в особенности в Анконе, Рагузе и на Востоке. Венеция стремилась сохранить привилегии в отношении падуанской навигации и монополию на соль. Хотя война с турками часто вынуждала Венецию обращаться к папе в надежде получить благословение на крестовый поход и несмотря на сложную ситуацию, связанную с королем Фердинандом Неаполитанским, пытавшимся тогда приблизиться к Флоренции и Милану, Венеция не хотела прослыть «оплотом христиан против иноверцев», поскольку она часто не получала обещанной помощи и ей приходилось брать на себя все тяготы войны. Таков был расклад на итальянской политической арене. В конфликтах той эпохи Венеция проявляла алчность в делах внутри Италии и эгоизм, если дело касалось ее интересов на Востоке.
Желанный всеми государствами мир наступил при расформировании многочисленных войск во главе с их предводителем Якопо Пиччинино, занимавшихся разбоями и грабежами. Против кондотьеров, угрожавших Сиенне, Венеция выслала полководца Франческо Контарини. В обязанности Коллеони входила защита границ Адды от угроз, исходивших от Милана. Венеция поддержала также Сигизмондо Малатеста, которого пригласил в Римини Альфонс Арагонский, и купила у него Червию в 1463 г. В начале турецкой войны, в 1463 г., она направила на Балканы армию под командованием Сигизмондо Малатеста. В 1466 г. кончина Франческо Сфорца нарушила хрупкое равновесие, и Коллеони был готов завоевать Миланское герцогство, желая преобразовать его в свое личное графство и последовать примеру Сфорца, другого кондотьера. Но Венеция умерила амбиции своего главнокомандующего и в ходе переговоров допустила Савойю в сообщество государств.
С 1470-х турки регулярно нападали на Фриули, для защиты которого Венеции приходилось перемещать тяжелую кавалерию из Ломбардии на восток, но командующие этих войск были плохо подготовлены для того, чтобы отражать атаки легкой османской кавалерии. В 1472 г. турки угрожали Удино, разместившись в Таглиаменто, в 1477 г. они наголову разгромили венецианские войска.
В июле 1480 г. турецкий флот внезапно атаковал Отранте, занял город и подверг его разграблению. Смерть султана Мехмета II в июне 1481 г. положила конец этим деяниям (commando). 1 мая 1482 г. Венеция атаковала Феррару, герцог которой, Эрколе д'Эсте, зять Фердинанда, сыграл активную роль в формировании альянса Милан — Флоренция — Неаполь и пытался лишить Венецию торговых привилегий в своем городе. Папа Сикст IV в этой ситуации усмотрел удобный случай для того, чтобы ослабить своего врага — Фердинанда и ввязался в войну. Феррара была взята в клещи двумя венецианскими армиями, подошедшими из Вероны и Равенны и подкрепленными речным флотом, прибывшим по реке По. Понтифик, уязвленный первыми успехами венецианского альянса, поспешил заключить в декабре 1482 г. сепаратный мир и направить его против Венеции в мае 1483 г. В конце концов враждебные стороны прекратили войну и заключили мир в Баньоло, в результате которого за Венецией оставили Полезине в провинции Ровиго (7 августа 1484 г.).
С 1481 г. будущее Италии оказалось под угрозой, поскольку после смерти Рене Анжуйского Анжевины стали претендовать на французскую корону.