В 1453 г. пал Константинополь, в 1461 г. — Трапезунд, в 1463 г. — Аргос и Боснийское королевство. Венеция вступила в войну по совету Ветторе Каппелло, едва освободившегося от обязанностей capitano da mаr. Война была объявлена 28 июля 1463 г. Целью этой войны было освобождение недавно завоеванной Морей. Наземные войска действовали под командованием Бертольдо д'Эсте, флот — под командованием Альвизо Лоредана, высадившегося в Модене и Ноплии, но Республика оказалась под угрозой турок. Самый сильный удар был нанесен Венеции, потерявшей Негрепонте в 1470 г. Война продолжалась, поскольку Венеция нашла могущественного союзника на востоке — Юсуфа Хасана, монарха полуперсидского, полутурецкого государства, столицей которого являлся Тавриз. Он решил разделаться с османами, если Венеция обеспечит его артиллерией. Как доставлять оружие на такое дальнее расстояние? Венецианский флот, усиленный папскими галерами, взял штурмом Родес — удобный порт для того, чтобы попытаться завоевать южные берега Анатолии и объединиться с Юсуфом Хасаном, который неожиданно разгромил турок. Тогда сенат Венеции приказал новому командующему Пьетро Мочениго направиться в проливы и атаковать Константинополь. Создалась ситуация, когда турок можно было взять в тиски. Но все провалилось прежде всего из-за того, что расстояние между Венецией и Тавризом исключало какие-либо совместные действия и посланники были вынуждены проезжать через Польшу и Россию, а также потому, что с Кипра поступили плохие новости.
На Кипре правила династия франков из рода Лузинанов, представитель которого — Иаков II в 1472 г. вступил в брак с Катариной Корнаро, наследницей богатейшего венецианского рода, обосновавшегося на юге острова. Но в ночь на 6 июля 1473 г. умер король, оставив наследницей беременную Катарину. На острове тогда находился Джиосафа Барбаро, который готовил артиллерийскую экспедицию. Он знал, что арагонцы собираются аннексировать этот крупный остров. Барбаро информировал о событиях Мочениго, и адмирал расположил свой флот в порту Фамагусты. В феврале 1474 г. он передал Кипр под власть Венеции. В это время турки заблокировали дорогу на Тавриз. Мехмет II, аннексировавший Тану и Каффу, решил перенести военные действия на запад, в Албанию, где храбро сопротивлялись венецианские гарнизоны. Во время нескончаемой войны оба региона чрезвычайно страдали. Эгейские берега Анатолии были опустошены венецианскими крестоносцами, а Фриули и Истрия разграблены турецкими набегами. В конце концов 25 января 1479 г. венецианский министр Джованни Дарио подписал в Стамбуле мирный договор. Венецианцы должны были уступить туркам территории в Албании, Негрепонте и на Пелопоннесе, выплатить султану компенсацию в 100 000 дукатов и вносить ежегодно 10 000 дукатов за возможность вести торговлю. Взамен Венеция получала право на назначение постоянного представителя (baile) в Константинополе. Республика потеряла в ходе войны все Эгейское море, и знамя с полумесяцем стало развеваться в Валлоне при входе в канал Отранта.
Венеция стала искать альтернативные пути на море и компенсировать утраченное. В 1489 г., турки возвели укрепления в Лайасе, готовясь к наступлению на Египет. 26 февраля 1489 г. они вынудили отречься от престола Катерину Корнаро вместе с ее юным сыном. Катерина отреклась и была принята в Венеции как королева, ей пожаловали владение в Асоло. Другие государства почувствовали мощь Венеции. На канале Отранте Венеция, воспользовавшись возвращением во Францию Карла VIII после битвы при Форну (июль 1495 г.), заняла порты Пуйи. Антонио Гримани, главнокомандующий военно-морскими силами, захватил Монополи, Отранте, Бриндизи, Бари и Трани. Обе территориальные аннексии, несмотря на то что вторая из них была временной, показывают, насколько точно венецианцы ориентировались на Средиземном море. В начале XV в. Греция находилась под контролем Венеции, поскольку венецианцы овладели территориями на северо-востоке (Негрепонте), на юге (Модон и Корон) и на западе (Корфу). Когда Модон и Корон были потеряны, Цефалония стала принадлежать Венеции. А когда эгейский архипелаг, за исключением Наксоса, завоевали османы, Венеция принялась за Кипр. Венецианские сенаторы имели весьма точные географические и картографические познания; в молодости они не раз проплывали этими морскими путями, будучи торговцами или военнослужащими на галерах.