Господствующим этносом в Парфянской империи были исповедовавшие различные зороастрийские культы иранцы (парны, парсы, мидийцы, курды). В Месопотамии, где иранцы не составляли большинства населения, жило много арамеев, арабов и греков, поклонявшихся своим божествам. В Закавказье обитали армяне. Среди горожан часть населения составляли евреи.
В административном отношении держава Аршакидов состояла из множества царств и сатрапий, степень зависимости которых от центральной власти могла сильно различаться. Представители парфянской родовой знати (Сурены, Карены, Михраны, Спахпаты и др.) носили титул шаха («царя») и обладали большой автономией, в том числе имели свое войско. В Великой Армении (к востоку от Евфрата), находившейся в зависимости то от Парфии, то от Рима, с середины I в. н. э. правила побочная ветвь Аршакидов. Мелкие арабские княжества (такие как Хатра в Месопотамии) сохраняли свои традиции патриархально-родового устройства. Экономически развитые эллинистические города Месопотамии обладали самоуправлением. Полунезависимыми от центральной власти были кочевники. На своих западных границах Парфия испытывала постоянное давление со стороны римлян, которые трижды (в 116, 164 и 199 гг.) грабили парфянскую столицу Ктесифон.
Уже первые Сасаниды — Арташир и его сын и наследник Шапур I (241–272) — предприняли ряд мер по укреплению верховной власти и централизации страны, создав основные институты сасанидского государства и церкви. Все царствование Арташира прошло в военных походах, направленных прежде всего на покорение «царств», из которых состояла Парфянская империя. Он подчинил себе собственно иранские области и потеснил римлян в Месопотамии, взяв города Нисибин и Карры. Шапур I также успешно воевал с римлянами в Сирии, Киликии и Каппадокии. В битве на Евфрате в 244 г. погиб Гордиан III, а его преемник Филипп Араб в том же году заключил мир с персами, по которому Шапур добился признания двойного подчинения Армении. Шапур взял Антиохию и Дура-Европос и в 260 г. в сражении близ Эдессы пленил императора Валериана. Несмотря на поражение, которое Шапур потерпел от союзника Рима, правителя Пальмиры Одената, выступившего против него в 262 г., баланс сил на границе Ирана и Римской империи не изменился, так как в 272 г. император Аврелиан уничтожил Пальмиру, опасаясь ее усиления. На востоке Шапур захватил западную часть Кушанской империи, которая занимала территорию совр. Афганистана, части Северо-Западной Индии и Средней Азии. Туда были назначены кушано-сасанидские наместники, которые до середины IV в. чеканили собственную монету.
Наместниками провинций, на которые империя была разделена при Шапуре I, часто назначались не чиновники, а сыновья шаханшаха, получавшие в таком случае титул шаха той или иной области. Главы семи знатных парфянских родов, оставаясь важными политическими фигурами, тем не менее, уже не могли, как при Аршакидах, вести борьбу за верховную власть, которая теперь происходила внутри правящего рода.
Города, пользовавшиеся самоуправлением в парфянскую эпоху, при Сасанидах перешли под контроль центральной власти. Ктесифон, оставшийся, как и прежде, столицей, получил иранское наименование Бех Ардашир. Ардашир и Шапур I развернули широкое строительство новых городов, которым присваивали царские имена (Ардашир-хуррэ, Бех Шапур, Нишапур и др.). Они ввели в практику переселение ремесленников из захваченных византийских городов в новые города Ирана.
Военно-политические итоги царствования Шапура I отражены в надписи, высеченной на башне Зороастра в Накш-и Рустаме на трех языках (среднеперсидском, парфянском и греческом). Шапур I принял титул «царь царей (шаханшах) Ирана и не-Ирана», который подчеркивал имперский характер его державы. Впоследствии противопоставление иранцев и неиранских народов стерлось и термином «Иран» стали обозначать все области, входившие в государство Сасанидов.
Сасаниды, несмотря на то, что свергнутые ими Аршакиды были так же, как и они сами, зороастрийцами, противопоставляли себя им как восстановители истинной веры, пришедшей в упадок еще в эпоху греческого завоевания и не получившей должной государственной поддержки при Аршакидах. На основе местных зороастрийских общин Сасаниды создали единую государственную религиозную систему и установили в храмах царские священные огни, в то время как династийные огни местных правителей подверглись уничтожению. Сасаниды также запретили известное еще со времен Ахеменидов почитание культовых изваяний при богослужении.