Наряду с зороастрийцами, в Иране проживало много приверженцев и других религий. В городах Месопотамии издавна обосновались иудейские общины. В восточных областях Ирана имелись последователи буддизма. Число христиан при первых Сасанидах заметно выросло по сравнению с парфянским периодом, главным образом за счет христиан, взятых в плен в ходе военных кампаний Шапура I. Религиозная пестрота населения Ирана способствовала зарождению и распространению нового религиозного учения — манихейства.
Основоположник манихейства Мани происходил из знатной иранской семьи. Отец его был членом родственной ессеям секты эльхаизитов в Вавилонии, благодаря чему Мани рано познакомился с иудейской, христианской и гностической традициями. Усвоив также отдельные элементы зороастризма, Мани стал проповедовать собственную синкретическую религию, основы которой он изложил в книге под названием «Шабураган». Мани считал себя последним в череде великих пророков, передававших людям божественную истину, — Заратуштры, Будды и Иисуса Христа.
Мани провел много лет при дворе Шапура I, который предоставил ему право публичной проповеди. Несмотря на то что Мани пользовался покровительством шаханшаха, ярым противником манихейства выступал зороастрийский первосвященник (эрбад) Кирдэр, с именем которого связано становление государственной церкви при первых Сасанидах. После смерти Шапура Кирдэр приобрел большое влияние на его сына и преемника Хормизда I (272–273), который даровал Кирдэру новый, более высокий, титул — «мобад Ормазда» (т. е. «верховный жрец» Ормазда — главного божества зороастрийцев). По наущению Кирдэра Мани был схвачен и казнен; это произошло в царствование Вахрама I (273–276) или в самом начале правления Вахрама II (276–293). Несмотря на преследования манихеев, впоследствии их идеи распространились вплоть до Китая, а в самом Иране в конце V в. оказали большое влияние на формирование маздакизма, в особенности его социальной программы.
Конец эпохи ранних Сасанидов знаменует царская надпись Нарсе (293–302), младшего сына Шапура I, на перевале Пайкули (совр. Ирак). В этой надписи в последний раз наряду со среднеперсидским использован и парфянский язык. После этого единственным официальным языком в Иране стал персидский. На нем записывалась и вся зороастрийская религиозная литература — перевод Авесты с пословным толкованием и комментариями (Зэнд).
Империя Сасанидов стала важным звеном в системе государств, расположенных на Шелковом пути и других трансазиатских маршрутах, связывавших Китай, Центральную Азию и Ближний Восток. Через территорию Ирана проходила древняя дорога, которая использовалась еще с ахеменидских времен и была описана Геродотом под названием «царской». Из Малой Азии через Персеполь (к северу от совр. Шираза) путь вел в столицу древней Мидии Экбатаны (на месте совр. Хамадана), далее — в Герат, где он разветвлялся в северо-восточном (в Мерв, Бухару, Самарканд и далее в Китай) и южном (в Систан и через Кандагар в Индию) направлениях. В эту систему коммуникаций была включена и Аравия посредством маршрутов, шедших из Йемена через Хиджаз в Сирию и к берегам Персидского залива.
Государства, расположенные на этих международных путях, были тесно связаны между собой и составляли единую систему, границы внутри которой были подвижны и складывались в очень большой степени в ходе борьбы за контроль над тем или иным участком торгового пути. Эта взаимозависимость проявлялась не только во внешних конфликтах, но нередко становилась фактором внутренней политики того или иного государства, которая, в свою очередь, влияла на международный контекст.
На востоке при Шапуре II (309–379) Сасаниды завоевали Кушанское царство, занимавшее выгодное положение на центральноазиатском участке Шелкового пути. Успешной была и борьба против вторжений кочевников — гуннов, хионитов и кидаритов, несмотря на то что после 360 г. они вступали в союз с римлянами. В V в. положение на восточных рубежах империи осложнилось с появлением там в 427 г. эфталитов, или «белых гуннов», занявших земли к северу от Амударьи. С эфталитами упорную борьбу вели Иездигерд II (439–457) и Пероз Фируз (459–484). Дважды, в 465 и 484 гг., эфталиты наносили поражение Перозу. Пероз был убит, а его сын Кавад I (488–496, 499–531) длительное время находился у эфталитов заложником. Персы понесли большие военные потери и были вынуждены платить дань эфталитам. В 506–516 гг. кочевники неоднократно вторгались на территорию Ирана.
На западе империи Сасанидов постоянным источником конфликтов с Римом (впоследствии с Византией) была борьба за обладание Арменией, Месопотамией и Сирией. К началу IV в. в войнах с римлянами персы потеряли восточную часть Месопотамии и права на Армению, где воцарился римский ставленник Аршакид Трдат III. В 338 г. Шапур II вернул Армению. В сражении при Маранге в 363 г. погиб император Юлиан Отступник, с преемником которого Иовианом Шапур в 363 г. заключил выгодный для персов мирный договор. При Ардашире II (379–383) столкновения с Римом из-за Армении возобновились, а в 387 г. Шапур III (383–388) заключил с римлянами договор о разделе Армянского царства.