Пользуясь своим выгодным положением на ближневосточном отрезке Шелкового пути, Сасаниды блокировали попытки византийских императоров, главных покупателей шелковых тканей, самостоятельно выйти на международный рынок шелковой торговли, обойдя Иран с юга. Кроме того, они вводили строгие ограничения на количество вывозимого на запад шелка, а также запрещали согдийцам, торговым агентам тюрок, свободно торговать шелком в самом Иране. Тогда тюрки по совету согдийского купца Маниаха решили завязать торговые отношения с Византией. Посольство, добравшееся в Константинополь через Нижнее Поволжье и Северный Кавказ, было благосклонно принято императором Юстином II, заинтересованным в союзе с тюрками против персов. В качестве ответного шага в 568 г. Юстин направил в ставку кагана своего посланника Земарха Киликийца. В дальнейшем Византия и Тюркский каганат неоднократно обменивались посольствами: византийский историк VI в. Менандр упоминает семь византийских посольств к тюркам в период 568–576 гг.
При поддержке Византии тюрки несколько раз предпринимали наступление на границы Ирана, однако изменить их в свою пользу так и не смогли. В 589 г. под Гератом тюрки потерпели жестокое поражение от Сасанидов и больше на границы империи не наступали.
Реформы Хосрова I вызвали сопротивление родовой знати, что привело к восстанию Бахрама Чубина, узурпировавшего трон в начале 590 г. С помощью византийского императора Маврикия мятеж был подавлен и на престол вступил Хосров II Парвиз (590–628), внук Хосрова I. Воспользовавшись сложным внутренним положением в империи после убийства Маврикия Фокой в 602 г., Хосров II начал войну с Византией, которая поначалу складывалась весьма успешно. Персы захватили Сирию, Палестину, часть Малой Азии и Египет и даже осаждали Константинополь (в 626 г.). Хосров II почти восстановил границы Ахеменидской империи. Однако решительный отпор императора Ираклия, который в союзе с хазарами разорил Закавказье и угрожал Ктесифону, свел на нет эти успехи. Хосров был свергнут и убит своим сыном Кавадом II в 628 г. С этого времени началась анархия, пока в 633 г. знать во главе с полководцем Рустамом не посадила на трон Йездигерда III (633–651).
Воцарение Йездигерда III совпало с важными переменами в Аравии, где близ границ Ирана образовалось новое государство — Халифат. До начала VII в. безопасность степного пограничья Ирана на этом направлении обеспечивали сасанидские вассалы — арабские князья Лахмиды, влияние которых распространялось на значительную часть Северной Аравии, вплоть до пустыни Нефуд и границ Византии. Столицей Лахмидов был город Хира, выгодно расположенный на главном караванном пути из Центральной Аравии.
В начале VII в. лахмидский правитель был убит Сасанидами, посадившими вместо него в Хире своего наместника. Однако сами персы оказались не в состоянии защитить границу от кочевников.
В 633 г. вождь одного из кочевых арабских племен Приевфратья обратился к халифу Абу Бакру с просьбой о помощи против персов. Абу Бакр отправил отряд во главе с Халидом ибн ал-Валидом, который с боями дошел до Хиры и быстро овладел городом. Населявшие Хиру арабы-христиане отказались принять ислам, но согласились платить подушную подать арабам.
В конце 636 г. мусульмане одержали победу над персами под Кадисией, а весной 637 г. взяли и разграбили Ктесифон — столицу Сасанидов. Йездигерд III со своим двором и казной бежал в горные районы — сначала в Хулван, а затем, преследуемый арабскими войсками, в Хамадан или Рей. В 639 г. мусульмане, наступавшие со стороны Сирии, взяли Ракку, а затем вошли и в другие города Верхней Месопотамии — Эдессу, Харран и Самосату.
В 642 г. был достигнут перелом в войне с Сасанидами. Решающая победа над персами была одержана мусульманами в битве при Нихавенде, где собранная Йездигердом иранская армия подверглась разгрому. Это поражение решило судьбу Сасанидской империи. В 643–644 гг. под власть арабов перешел весь Западный Иран до границ Хорасана.
В Фарсе арабы столкнулись с упорным сопротивлением местного населения, так что одни и те же города им приходилось брать по несколько раз. Тем не менее в 645–651 гг. арабские войска неуклонно продолжали продвигаться на восток вслед за убегающим Йездигердом III, который, не оставив попыток организовать сопротивление мусульманам, из Фарса перебрался сначала в Керман, а оттуда в Мерв, столицу Хорасана. Там шаханшах восстановил против себя правителя Мерва и бесславно погиб. Сын Йездигерда Пероз, рассчитывая вернуть себе трон, бежал еще дальше на восток, за Амударью, но не нашел там ни у кого поддержки. Пероз умер в 672 г. при дворе китайских императоров. Государство Сасанидов вошло в состав Арабского халифата.