Такими же методами действовало и правительство Джексона по отношению к семинолам. В 1832 году их вождям был навязан договор о переселении их племен на запад. Вскоре некоторые вожди заявили, что их принудили к подписанию этого договора, но ряд индейцев согласились с условиями договора и двинулись на запад в 1834 году. Семинолам было приказано покинуть Флориду в течение трех лет.
Между тем семинолы решительно отказывались покидать Флориду. Тогда американское правительство ввело две роты солдат, численностью в 108 человек. Эти роты почти полностью были уничтожены семинолами 28 декабря 1835 года. Этот день стал началом второй войны против семинолов. Постепенно число правительственных войск, участвовавших в этой войне, достигло 9 тысяч человек.
У. Фостер писал: «Это была самая ожесточенная из всех войн, которые вели индейцы. Семинолы отбивали все атаки войск Соединенных Штатов, втрое превосходивших численностью весь семинольский народ». Во второй войне против семинолов приняло участие в общей сложности 40 тысяч регулярных войск и милиции. По сведениям «Википедии», «в боях было убито 300 американских солдат и 55 добровольцев. Многие умерли от болезней и несчастных случаев. Сведений о числе убитых воинов семинолов нет. Большое число семинолов умерло от болезней и голода во Флориде, по пути на запад и даже после прибытия на индейскую территорию». Американский историк Кларк Уисслер писал: «На протяжении семи лет войска наступали на болотистые районы, где их неизменно разбивали, а иногда и полностью уничтожали. Семь генералов, в том числе некоторые лучшие генералы регулярной армии, потерпели здесь неудачу».
После того, как множество семинолов было уничтожено, ряд их вождей капитулировали в январе 1837 года. Не сдались лишь два вождя — Оцеола (или Оссеола) и Сэм Джоунс. Они возглавили сопротивление белым и освободили 700 семинолов, которые по условиям капитуляции находились в лагере для военнопленных. У. Фостер писал: «Под блестящим руководством Оссеолы индейцы, которым помогали беглые негры, в течение семи лет успешно сопротивлялись войскам США». Впоследствии Оцеола стал главным героем романа Майн Рида, в котором писатель отдал должное мужеству индейского вождя.
Уисслер писал: «Наконец Соединенные Штаты признали свое поражение. Оссеола, один из великих вождей семинолов, был приглашен на мирные переговоры, и ему была гарантирована безопасность; но как только он прибыл, его оглушили ударом по голове, связали и бросили в тюрьму». Американский поэт Уолт Уитмен в эпиграфе к своему стихотворению «Оцеола» передал рассказ, который он услышал от военного моряка, присутствовавшего при последних минутах вождя семинолов. Уитмен писал, что болезнь и смерть Оцеолы были вызваны его тоской по свободе.
Несмотря на гибель своего вождя, борьба семинолов продолжалась с перерывами до 1858 года. У. Фостер подчеркивал, что в войнах против семинолов «стяжал себе известность и другой будущий президент США — генерал Захари Тейлор».
Зинн писал: «Выселение индейцев», как это вежливо именовалось, освободило земли от Аппалачских гор до Миссисипи, освободило их для хлопка на Юге, зерна на Севере, для расширения, иммиграции, каналов, железных дорог, новых городов, строительства огромной континентальной империи до Тихого океана. Нельзя точно измерить цену человеческой жизни. Нельзя даже приблизительно оценить цену человеческого страдания. Большинство из книг по истории для детей обходят эти вопросы. Статистика же гласит… в 1790 году было 3 900 000 американцев и большинство из них жило на расстоянии 50 миль от Атлантического океана. К 1830 году имелось уже 13 миллионов американцев, а к 1840 году 4 500 000 из них пересекли Аппалачские горы и осели в бассейне реки Миссисипи… В 1820 году 120 000 индейцев жили к востоку от Миссисипи. В 1844 году их осталось менее 30 000. Большинство из них были вынуждены мигрировать в западном направлении».
У. Фостер писал: «К 1840 году основная масса индейцев, живших на Востоке, была изгнана за Миссисипи, и на старых местах удержались лишь немногочисленные остатки некогда мощных племен — ирокезов, алгонкинов, чероки, криков и семинолов. Но на Западе, как и предвидели индейцы, скоро началось повторение старого: у них снова стали отнимать землю. Железные дороги пересекли и разделили на части их территории; через их земли проходили пути иммигрантов на Запад. Фермеры и строители заполонили весь район. Чтобы удовлетворить все возраставший… спрос поселенцев на землю, правительство продолжало проводить свою традиционную политику вытеснения индейцев».