«Не хотим за великого князя Московского, ни зватися отчиною его; вольные есьмы люди Великий Новгород, а Московский князь великий многие обиды и неправду над нами чинит; но хотим за короля Польского и великого князя Литовского Казимира».
У лістападзе 1470 г. Ноўгарад запрасіў у якасьці князя-кармленшчыка (а практычна намесьніка Казіміра) слуцкага князя Міхаіла Алелькавіча, павадыра апазыцыі ў Вялікім Княстве Літоўскім. Але гэты князь ня здолеў аб'яднаць розныя групоўкі, ня меў падтрымкі з боку Казіміра і мусіў зьехаць з Ноўгарада ў сакавіку 1471 г. Тым ня менш у красавіку 1471 г. пасольства Ноўгарада ў Вільні падпісала дамову («даканчальную» грамату), паводле якой вызначаліся правы намесьніка Казіміра ў Ноўгарадзе і самога вялікага князя, які быў абавязаны абараняць Ноўгарад ад Масквы. Аднак правы вялікага князя літоўскага былі моцна абмежаваныя, а абавязкі наўгародцаў перад вялікім князем ― сьціплыя. Наўгародзкія баяры хацелі танна купіць ягоную вайсковую дапамогу.
Вялікі князь Казімір і паны-рада не пасьпелі дапамагчы Ноўгараду. Казімір да таго быў заняты вугорскімі і чэскімі справамі ў інтарэсах сваёй дынастыі (сын Казіміра Уладзіслаў стаўся каралём Чэхіі і рыхтаваўся на караля Вугоршчыны). Ды і апазыцыя праваслаўных князёў (ці, як іх тады называлі, «рускіх князёў») перашкаджала ўсходняй палітыцы Казіміра Ягайлавіча. Таму паход войска вялікага князя маскоўскага Івана ІІІ на Ноўгарад у ліпені 1471 г. скончыўся хуткаю перамогаю. Кіраўнікоў антымаскоўскай баярскай групоўкі пакаралі сьмерцю, а Ноўгараду забаранілі мець зносіны зь Вялікім Княствам Літоўскім. Паўторны паход Івана III у 1478 г. зьліквідаваў незалежнасьць Гаспадзіна Вялікага Ноўгарада. Так быў страчаны саюзьнік і фарпост Літоўскага-Беларускага гаспадарства, дзяржава, якая пашыралася да Ўралу і Паўночнага Ледавітага акіяну.
Праўда, у 1479 г. Казімір спрабаваў патаемна дамовіцца з братамі Івана III ― удзельнымі князямі вугліцкім Андрэем і валакаламскім Барысам, якія прасілі дапамогі супраць Івана III. Была зробленая спроба аднавіць наўгародзкі ўдзел, але няўдала. Свае сем'і браты Івана III адправілі ў Віцебск. Канфлікт скончыўся пагадненьнем паміж маскоўскімі братамі падчас паходу хана Ахмэда у 1480 г., ягонага адступленьня і ліквідацыі тым самым мангола-татарскага прыгнёту.
Вялікае Княства Літоўскае ня выкарыстала гэтай сытуацыі з-за «змовы рускіх князёў» (усе яны былі праваслаўныя князі літоўскага-беларускага паходжаньня). У 1485 г. яно страціла яшчэ аднаго саюзьніка ― Масква далучыла да сваёй тэрыторыі Цьверскае вялікае княства.
У 1480 г. крымскі хан Мэнглі-Гірэй заключыў саюз зь Іванам III супраць Вялікага Княства Літоўскага, і ад гэтага часу крымскія татары пачалі рэгулярныя, амаль штогадовыя наезды на Ўкраіну і Паўднёвую Польшчу, даходзячы часам да сучаснай Беларусі (асабліва напачатку XVI ст.).
Ад канца XV ст. ідзе сэрыя войнаў паміж Маскоўскай дзяржавай і Літоўскім-Беларускім гаспадарствам, пачынаючы ад гэтак званай памежнай вайны 1487-1494 гг. і да вайны 1534-1537 гг., з пастаяннымі стратамі тэрыторыі на карысьць Масковіі. Нават шлюб вялікага князя Аляксандра Казіміравіча з дачкою Івана III Аленаю ў 1495 г. не зьмяніў сытуацыі.
Дыпляматыя Вялікага Княства Літоўскага ў часе войнаў з Масквою ў першайпалове XVI ст. перадусім намагалася забясьпечыць спакой на паўднёвых тэрыторыях дзяржавы, наладзіць добрыя адносіны з Турцыяй і ейным васалам ― Крымам. Нягледзячы на пераважна мірныя дачыненьні, напады з абодвух бакоў працягваліся.
Падчас апошняга пэрыяду маскоўска-літоўскай вайны 1512-1522 гг. крымскія татары нападалі на Ўкраіну і Польшчу. У 1521 г. каля 5 тысячаў перакопскіх татараў захапілі і спалілі Мазыр, рабавалі і зьнішчалі насельніцтва паміж Слуцкам і Пінскам ды спакойна вярнуліся назад у Крым.