Але «вечны» мір цягнуўся толькі 20 гадоў.
Пераломным момантам у гісторыі Рэчы Паспалітай сталіся казацкія войны. Нутраны чыньнік палітычнага жыцьця Рэчы Паспалітай ператварыўся ў вонкавы. На ўсходніх землях Украіны ў выніку вызваленчай вайны запароскага казацкага войска на чале з гетманам Багданам-Зіновіем Хмяльніцкім, а таксама сялянаў і гараджанаў утварылася ўкраінская дзяржава з гетманскаю ўладаю і радаю казацкае старшыны на чале. ВКЛ, якое па-ранейшаму кіравалася магнатамі й шляхтаю, варожа паставілася да навастворанай дзяржавы, якая прэтэндавала на землі ВКЛ. У 1648-1649 гг. Багдан Хмяльніцкі безупынна скіроўваў на землі сучаснай Беларусі казацкія аддзелы, каб узьнімаць тут антыфэадальныя сялянскія паўстаньні, ― зьдзяйсьняў свайго роду «экспарт рэвалюцыі».
У сваю чаргу літоўскае-беларускае шляхоцкае войска на чале з гетманам польным Янушам Радзівілам толькі пасьля падаўленьня казацка-сялянскіх паўстаньняў на поўдні сучаснай Беларусі змагло ўрэшце ў 1651 г. нанесьці ўдар украінскаму казацтву і заняць Кіеў, чаго, дарэчы, так і ня здолелі зрабіць каронныя (г. зн. польскія) войскі.
У вайне 1654-1667 гг., што распачала супраць Рэчы Паспалітай Масковія, гетманская Ўкраіна выступіла хаўрусьніцай апошняй. За дзьве ваенныя кампаніі 1654 і 1655 гг. маскоўскіяскія войскі і ўкраінскія казакі захапілі большую частку сучаснай Беларусі, за выняткам Берасьцейскага павету, часткі Наваградзкага, Віленскага й Троцкага ваяводзтваў і гарадоў-цьвердзяў Слуцка й Быхава. Занятыя былі Вільня, Трокі й Коўна. Гэтая тэрыторыя была далучана да Масковіі, адкуль кіравалася новаўтвораным там Прыказам Вялікага Княства Літоўскага.
Цар маскоўскі і «ўсяе Русі» Аляксей Міхайлавіч абвесьціў сябе вялікім князем Літоўскім. Толькі ў самых заходніх раёнах ВКЛ шляхоцкае войска пад камандаю гетмана П. Сапегі працягвала барацьбу з маскоўскім войскам. У лістападзе 1656 г. паміж Масковіяй і Рэччу Паспалітай было заключана замірэньне.
У 1655 г. Швэцыя напала на Рэч Паспалітую. За тры месяцы яна заняла амаль усю тэрыторыю Польшчы, апроч яе ўсходніх раёнаў. Швэдзкая армія зь Ліфляндыі на чале з Габрыелем-Магнусам Дэлягардзі заняла Дынабург (Даўгаўпілс) і Жамойць. Гетман вялікі літоўскі Януш Радзівіл, слуцкі князь Багуслаў Радзівіл і прадстаўнікі часткі шляхты, пераважна кальвінісцкага веравызнаньня, 20 кастрычніка 1655 г. падпісалі ў радзівілаўскім горадзе Кейданах акт дзяржаўнай вуніі Вялікага Княства Літоўскага з Швэцыяй. Швэдзкі кароль (лютаранін) Карл Х Густаў абвяшчаўся вялікім князем літоўскім. Акт вуніі падпісалі 1135 чалавек. Аднак дзеяньне Кейданскае дамовы 1655 г. пашыралася толькі на акупаваную швэдамі тэрыторыю, дый кароль Швэцыі на гэтую дамову не зважаў. Я. Радзівіл і ягоныя прыхільнікі адступілі ў Падляшша, дзе Радзівіл неўзабаве памёр. Практычна дзяржаўная вунія з Швэцыяй не атрымалася. Вясной 1656 г. шляхта паўстала й выцесьніла зь Літвы швэдзкія гарнізоны. Тое ж самае адбылося ў Польшчы, толькі барацьба там зацягнулася да 1660 г.
Масковія, у сваю чаргу, у 1656 г. пачала вайну з Швэцыяй за Прыбалтыку, але, нічога не дабіўшыся, заключыла ў 1658 г. замірэньне, а праз 3 гады мір. Зьмянілася становішча на Ўкраіне й ВКЛ. Украінскія казакі ў ВКЛ мелі канфлікт з маскоўскімі ваяводамі. Казацкая старшына намагалася далучыць землі сучаснай Беларусі да Ўкраіны. Але маскоўскі ўрад не пагадзіўся на іхныя прэтэнзіі. Тады ў верасьні 1658 г. гетман Украіны Іван Выгоўскі і ўкраінская старшына адмовіліся ад зьвязу з Масковіяй і заключылі дамову з Рэччу Паспалітаю аб уваходжаньні Ўсходняй Украіны (Княства Рускага) у склад Рэчы Паспалітай як трэцяга складніка фэдэрацыі. Цяпер украінскія казакі ваявалі і ў ВКЛ разам з польска-беларускімі аддзеламі супраць маскоўскіх войскаў. Праўда, у кастрычніку 1659 г. новы гетман Украіны Юры Хмяльніцкі зноў падпісаў дамову аб уваходжаньні аўтаномнай Усходняй Украіны ў склад Масковіі. Пасьля гэтага ўкраінскія казакі былі выведзеныя з тэрыторыі ВКЛ. Такім чынам, аб'яднаньня прыдняпроўскай часткі сучаснай Беларусі й Палесься, з Украінаю не адбылося.
Літоўскія-беларускія і польскія войскі (таксама дзякуючы паўстаньням жыхароў Магілева ды іншых гарадоў) выгналі маскоўцаў з земляў ВКЛ. У студзені 1667 г. вайна, у выніку якой загінуў кожны другі жыхар, скончылася Андрусаўскім замірэньнем. Хоць Літва-Беларусь вызвалілася з-пад акупацыі, але Смаленскае ваяводзтва засталося пад Масковіяй, таксама як і Левабярэжная Ўкраіна.