Кацярына II нават патрабавала, каб расейскія войскі ў ВКЛ, Украіне й Польшчы ўтрымліваліся за кошт скарбу Рэчы Паспалітай; імпэратрыца прымусіла сойм прыняць дамову аб кардынальных правох (1768 г.), якая захавала анархічны дзяржаўны лад. У адказ на адкрытае ўмяшаньне Расеі ў Рэчы Паспалітай пачаўся вызвольны рух. У лютым 1768 г. у Бары (на Ўкраіне) утварылася шляхоцкая канфэдэрацыя на чале зь Юзафам Пуласкім. У ВКЛ таксама ўзьнік канфэдэрацкі рух. Пачалася барацьба з расейскімі войскамі, якія акупавалі краіну.
У ВКЛ да Барскай канфэдэрацыі далучылася частка шляхты зь Берасьцейскага й Мсьціслаўскага ваяводзтваў, Ашмянскага, Ваўкавыскага, Аршанскага й Браслаўскага паветаў. У кастрычніку 1768 г. расейскія войскі разьбілі канфэдэратаў пад Дзярэчынам і занялі Нясьвіскую й Слуцкую фартэцыі. У 1769 г. аддзел берасьцейскіх канфэдэратаў на чале з Пуласкім здабыў перамогі ў баёх пад Бераставіцай, Слонімам, Мышшу. Найбольшы размах канфэдэрацкі рух у ВКЛ дасягнуў у 1770-1771 гг. Ад чэрвеня 1770 г. аддзел Сымона Касакоўскага, які складаўся пераважна з дробнай шляхты, дзейнічаў у раёне Мядзела, Радашкавічаў, Менска. Зноў узьнялася шляхта ў Ашмянскім і Браслаўскім паветах, Полацкім і Мсьціслаўскім ваяводзтвах. Неўзабаве аддзел Касакоўскага, які папаўняўся сялянамі й іншым нешляхоцкім элемэнтам пацярпеў паразу пад Наваградкам. У верасьні 1771 г. на бок канфэдэратаў перайшоў гетман вялікі літоўскі Міхал Казімер Агінскі, але ягоны 3-тысячны аддзел быў разьбіты А. Суворавым пад Стваловічамі. У 1772 г. канфэдэрацкі рух быў задушаны.
Разгром барскіх канфэдэратаў у Польшчы супаў з пачаткам першага разбору Рэчы Паспалітай. Яшчэ ўлетку 1771 г. пачаліся перамовы пра яе падзел паміж Прусіяй і Расеяй, зьвязанымі вайскова-палітычным саюзам. Кароль Прусіі Фрыдрых ІІ дамагаўся атрымаць частку польскай тэрыторыі, каб злучыць Усходнюю Прусію зь іншымі ягонымі ўладаньнямі. Аднак бяз згоды Расеі гэта было немагчыма. У сувязі са складанымі для Расеі абставінамі ў часе расейска-турэцкай вайны 1768-1774 гг., расейскі ўрад згадзіўся прыняць прапанову Фрыдрыха ІІ пра падзел Рэчы Паспалітай. Пазьней да іх далучылася Аўстрыя.
5 жніўня (25 ліпеня) 1772 г. у Пецярбурзе паміж гэтымі краінамі была падпісаная канвэнцыя. Расея далучыла да сваёй тэрыторыі Інфлянцкае ваяводзтва, большую частку Полацкага, амаль усё Віцебскае, усё Мсьціслаўскае і ўсходнюю частку Рэчыцкага павету Менскага ваяводзтва. Кацярына аддала Аўстрыі паўднёвую частку Польшчы й Заходнюю Ўкраіну. Прусія атрымала паморскія землі Польшчы.
Пасьля першага разбору Рэчы Паспалітай на яе тэрыторыі не засталося праваслаўных эпархіяў. Георгі Каніскі і расейскі пасланьнік у Варшаве Штакельбэрг запрапанавалі прызначыць для ўсіх праваслаўных у дзяржаве асобнага біскупа, які жыў бы ў Слуцку і быў бы таксама архімандрытам Слуцкага Траецкага (Трайчанскага) манастыра. Кацярына II згадзілася, і ў чэрвені 1785 г. у Кіеве ў сан біскупа пераяслаўскага (з рэзыдэнцыяй у Слуцку), вікарыя мітрапаліта кіеўскага, быў пасьвячоны Віктар Садкоўскі, расейскі падданы, выхаванец Кіеўскай духоўнай акадэміі, ад 1738 г. архімандрыт Трайчанскага манастыра, а да таго сьвятар царквы пры расейскім пасольстве ў Варшаве, падпарадкаваны сыноду Рускай праваслаўнай царквы.
У канцы 80 - пачатку 90-х гадоў XVIII ст. у Рэчы Паспалітай адбываліся прагрэсіўныя зьмены. Ішлі рэформы, мацаваліся і павялічваліся польская і літоўская-беларуская арміі, была прынятая канстытуцыя 1791 г., якая стварыла больш спрыяльныя ўмовы для разьвіцьця капіталістычных дачыненьняў. Варожа настроеная да рэформаў і ўмацаваньня незалежнасьці групоўка магнатаў і шляхты дзеля захаваньня прывілеяванага становішча вырашыла зьвярнуцца па дапамогу да Кацярыны II. Пад наглядам царыцы ўклалі акт канфэдэрацыі. Да ўсходніх рубяжоў ВКЛ і Ўкраіны падцягнуліся расейскія войскі, якія на загад Кацярыны перайшлі мяжу. Акт канфэдэрацыі быў падпісаны ў памежным мястэчку Таргавіца (на Ўкраіне) 14 траўня 1792 г. Прусія ўвяла свае войскі ў Польшчу. Вайна цягнулася да канца ліпеня. Літоўскае войска адступіла за Буг. Да канфэдэрацыі далучыўся кароль.