The use of serotonergic drugs to treat obesity - is there any hope? 2011 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3063114/?tool=pubmed
Systematic review of the clinical efficacy of sibutramine and orlistat in weigth loss, quality of life and its adverse effects in obese adolescents http://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttextnrm=iso
Evaluation of efficacy and safety of orlistat in obese patients http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3125014/?tool=pubmed
Genetics of Obesity: What have we Learned? http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3137002/?tool=pubmed
Molecular Basis of Obesity: Current Status and Future Prospects http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3137001/?tool=pubmed
UPD Познавательный, важный, и необычайно интересный спор с уважаемым olegtern находится вот тут http://stelazin.livejournal.com/93700.html?thread=4950020#t4950020
2012-05-03 13:49:00
Избыточный вес и ожирение. Общие положения
Тут не будет ни слова про обмен белков, жиров и углеводов. Во-первых, обменные процессы человека прекрасно описаны в любом учебнике по биохимии. Во-вторых, метаболизм питательных веществ не принципиален для понимания сути проблемы лишнего веса.
Ожирение не болезнь обмена. Ожирение это нарушение пищевого поведения, связанное с утратой контроля над импульсивными влечениями. Все интересное, что там происходит, происходит в головном мозгу, а не в кишечнике и не в жировой ткани.
Именно мозгом-то мы и займемся.
Поиск и потребление питательных веществ это самое главное занятие любого живого организма, человека в том числе. Найти новый ресурс, чтобы можно было его покушать, избежать опасностей, чтобы кушать и дальше, передать свои гены по цепи поколений, чтобы они кушали, когда нас не станет. В этом весь смысл. Разумеется, для обеспечения столь важной деятельности выстроена сложнейшая и многокомпонентная система, регулирующая наши взаимодействия с едой.
Вот сухой перечень медиаторов, влияющих на пищевое поведение. Это только то, что актуально для головного мозга, сюда не вошли пищеварительные энзимы, регулирующие метаболизм гормоны и ферменты, и прочая соматика. Только нейробиологически значимые соединения.
Повышающие потребление пищи
Грелин, нейропептид Y, агути-подобный пептид AgRP, орексин, меланинконцентрирующий гормон (MCH) , галанин, соматотропин-рилизинг фактор GHRH, кокальцигенин (CGRP, calcitonin gene-related peptide), мотилин, бета-эндорфин, бета-казоморфин, ноцицептин
Снижающие потребление пищи
Лептин, кокаино-и амфетамино-подобный пептид CART, альфа-меланоцит-стимулирующий гормон a-MSH, кортикотропин-релизинг фактор CRH, холецистокинин CCK, глюкагон, обестатин, нейротрофический фактор мозга BDNF, цилиарный нейротрофный гормон CNTF, нейропептид S, нейропептид FF, нейротензин, нейромедин, глюкагоноподобный пептид тип 1 и 2 (GLP), апополипопротеин А IV, соматостатин, тиреолиберин, бомбезин, амилин, ксенин, гипофизный аденилат-циклаза активирующий полипептид PACAP, энтеростатин, интерлейкины.
Как видите, это очень обширный список. Разумеется, не все они одинаково значимы, для многих из них воздействие на прием пищи является побочным и вторичным эффектом, но так или иначе, все они участвуют.
Самый нижний уровень это соединения, вырабатывающиеся в органах пищеварения и периферических нервных узлах. Для всех из них основной функцией является обеспечение нормального гомеостаза и метаболизма, собственно влияние на пищевое поведение это вторичный эффект, в основном они действуют периферически. Благодаря их автономному действию у человека даже в вегетативном состоянии, при полном выключении корковых отделов, сохраняется пищеварительная функция. Самые известные из этих соединений,- холецистокинин, грелин и лептин.
Холецистокинин и амилин. Холицистокинин вырабатывается в 12-перстной кишке, амилин в поджелудочной железе, в ответ на активацию этих отделов. Оба аноректики, оба подавляют аппетит. Рецепторы к ним находятся как в пищеварительной системе, так и в головном мозгу. Эти соединения ускоряют чувство насыщения, таким образом, человек (или животное) съедает меньше за один прием. Не влияют на частоту приема пищи. При внутривенном введении холецистокинина и агонистов амелиновых рецепторов объем порции снижается на 15-20%. В больших концентрациях меняют вкусовые ощущения в сторону неприятных и отталкивающих. Кроме того, холецистокинин сильнодействующее рвотное средство.
Грелин. Вырабатывается в желудке. Один из самых известных «гормонов голода». Концентрация грелина постоянно растает на фоне голода и критично падает сразу после приема пищи. Между тем, у грелина существует множество мишеней, помимо центров голода, и только регуляцией приема пищи дело не ограничивается. На животных моделях искусственное завышение уровня грелина в крови приводит к перееданию и ожирению, но что интересно, в группе мышей с полностью блокированным синтезом грелина пищевое поведение вовсе не меняется в сторону анорексии, «безгрелиновы» мыши имеют совершенно обычный фенотип. У людей с ожирением уровень грелина может быть как повышен, так и понижен. В целом же, хотя грелин несомненно влияет на жировые клетки, пищеварительную функцию и нейроны ствола мозга, нет оснований сводить к нему всю клинику ожирения.
Лептин. Как грелин называли «гормоном голода», так и лептин называли «фактором сытости». Вырабатывется жировыми клетками, задействован в механизмах обратной связи. Взаимоусиливает действие холецистокинина (CCК). Как и ССК, влияет на прием пищи в сторону уменьшения порции, но не влияет на частоту. Лептин,- еще один из пептидов-регуляторов энергетического гомеостаза, но сам по себе он не является фактором сытости.
Можно еще долго говорить про повышающие потребление пищи орексины, галанин и мотилин, про подавляющие аппетит нейромедин U, меланокортин, глюкагон-подобный белок и прочая прочая, но каждый раз общий вывод будет тот же,- все эти соединения значимы в контроле обменных процессов, но ни одно из них не является непосредственно запускающим механизмом нашего пищевого поведения.
Будем искать этажом выше, на уровне глубоких стволовых структур мозга.
В латеральном гипоталамусе расположено дугообразное ядро (arcuata nucleus, далее Arc), которое считается ключевым центром голода и насыщения. В нем находится 2 популяции нейронов, условно «голодовые» и условно «сытые». Нейроны эти реагируют на комплекс сигналов, приходящих от организма и связанных с энергетическим обменом- на прямую имульсацию солитарного тракта (нервные волокна, идущие от пищеварительной системы), на выброс активных пептидов и гормонов (грелин, лептин, инсулин и проч.), а также напрямую на уровень сахара крови.
Основное соединение «голодных» нейронов Arc это нейропептид Y. Повышение концентрации нейропептида Y ведет к обострению аппетита, чувству голода и меняет поведение в сторону активного поиска пищи. Что интересно, даже на этом уровне все не так однозначно. Так, к нейропептиду Y в головном мозгу находят 6 разных рецепторов, и только некоторые из них напрямую связаны с обострением чувства голода, активация других на пищевом поведении никак не сказывается, а некоторые и вовсе подавляют аппетит.
Другое важное соединение- агути-подобный пептид AgRP, его производит примерно треть от общего числа NPY-нейронов. Конкурентно вытесняет альфа-меланоцит-стимулирующий гормон a-MSH на меланокортиновых рецепторах. a-MSH обладает выраженным аноректическим действием, соответственно, AgRP напротив, обостряет чувство г голода.
Помимо «голодных» нейронов группы NPY/AgRP в латеральном гипоталамусе есть группа «сытых» нейронов,- группа POMC/CART. POMC это проопиомеланокортин, сложно устроенный прогормон, который в дальнейшем разламывается на разные важные соединения, в частности на a-MSH (альфа-меланоцит-стимулирующий гормон, упоминался выше). Часть POMC нейронов помимо прочего производит CART- кокаино-амфетамино-подобный пептид. CART это внутренний психостимулятор, через свое действие на дофаминовую систему он обладает активирующим и растормаживающим эффектом, одновременно при этом ускоряет метаболические процессы и подавляет аппетит и прием пищи, его рассматривают как «эндогенный амфетамин».