На территорию области стали проникать с северо-запада славянские племена пеньковской культуры (V-VII вв).
Средние века. Домонгольский период
В середине VI века в Причерноморье появились воинственные авары, с разрешения византийского императора занявшие сначала Добруджу а потом начавшие череду войн и набегов по всей Восточной и Центральной Европе. В период расцвета Аварского каганата его владения простирались от Дона до Альп.
В 632 году в Приазовье вождь булгарских племен Кубрат провозгласил независимость от авар и встал во главе объединения, получившего в византийских источниках название Великая Болгария.
Однако после смерти хана Кубрата ок. 665 года его держава была поделена между сыновьями и булгарские племена разделились и расселились на Дунай, Волгу, Северный Кавказ. Земли же Сарматии попали под контроль набиравшего мощь Хазарского каганата. Хазары непосредственно владели землями на Нижней Волге, Дону и Северном Кавказе, но племена, платившие им дань, жили по всей Средней Волге и по Днепру по крайней мере до Киева.
К IX веку река Днепр становится транспортной артерией, связывающей развивающийся Балтийский регион и земли Скандинавии с миром цивилизаций Византии и Ближнего Востока. Это т. н. путь "Из Варяг в Греки". Следом за купцами пришли и скандинавские воины - викинги. В 862 году викинги уже укрепились на севере славянских земель - в Новгороде (Призвание варягов , Рюрик), а в 882 военачальник умершего Рюрика, конунг Олег, прошёл с дружиной из Новгорода, подчиняя лежавшие на пути города (Смоленск, Любеч) и захватил Киев, где до этого княжили (согласно летописи) скандинавы же Аскольд и Дир. Затем Олег обязал соседние славянские племена платить дань не хазарам, а ему. Киев стал столицей новообразованной державы, а по Днепру на юг, в Крым и Константинополь стали плавать не только купцы, но и скандинавско-славянские дружины, наводя ужас на цивилизованных греков.
В это же время из Заволжья на Нижний Днепр переселяются, теснимые хазарами и огузами, кочевники-печенеги.
В 964-965 годах внук Рюрика, киевский князь Святослав Игоревич (правил: 942-март 972) с войском спустился по Оке и Волге и разгромил Хазарский каганат. После этого полноправными хозяевами Причерноморских степей становятся печенеги. Приднепровье становится ареной славянских и печенежских набегов и войн. Именно здесь, в районе села Никольское-на-Днепре подкупленными печенегами в марте 972 года был коварно убит князь Святослав, возвращавшийся в Киев из похода на балканские владения Византии.
Постепенно отношения между Русью и печенегами портятся и под давлением Руси (разгром под Киевом в 1036 году) и торков, перекочевавших с востока, печенеги вытесняются на Нижний Дунай.
Однако уже в 1055 году в опустевших было степях на юго-восточных рубежах Киевского княжества появляются новые кочевники - половцы. В 1068 году зафиксирован их первый набег на Русские земли, после чего их набеги становятся регулярными, половцы активно принимают участие в междоусобицах русских князей, в том числе и по приглашению того или иного князя.
В XI-XIII веках степи Причерноморья носили название Половецкой земли как западной части Дешт-и-Кипчак.
В мае 1223 года немногочисленные обитатели Приднепровских степей могли наблюдать, как перед Днепровскими порогами с судов на берег высаживаются русские дружинники и следуют на восток. 31 мая они и половцы будут разгромлены передовыми отрядами монголов Чингизхана на 250 км восточнее - на реке Калке, и лишь немногие из князей и их воинов сядут снова в свои суда, чтоб бежать на запад.
В 1240-41 годах в эти степи монголы вернутся во главе орд центрально-азиатских племен. Северо-восточные и южные русские княжества будут разгромлены и попадут в зависимость от вновь созданного в степи государства степняков - Золотой Орды. Половцы рассеются среди соседних народов и завоевателей.
В Средние века территория области первоначально входила в состав территории Золотой Орды (На Правобережье образовался Улус Куремсы, на Левобережье Днепра - Улус Мауцы), после упадка которой относилась к т. н. Дикому полю, население края составляли малочисленные кочевые племена ногайцев, находившиеся под контролем Крымского ханства.
Литовско-польский период
В XIV веке литовские князья постепенно объединяют все западно-русские земли в единое государство - Великое Княжество Литовское. Границей его на юго-востоке служит р. Самара. Князь Витовт сумел вытеснить степняков и из излучины Днепра. Территория области оказалась хоть и на окраине, но все же в составе европейской цивилизации и более под контроль кочевников не попадала, хотя из-за близости к Крыму постоянно страдала от татарских набегов. В XV-XVII веках север области начинает заселяться выходцами из внутренних русских областей Речи Посполитой. В южной части, на пограничном с Крымским ханством Днепре, образуется база Запорожского (Низового) казацкого войска (Запорожские Сечи). Казаки являлись заслоном на пути крымско-татарских отрядов вглубь Речи Посполитой.
В 1635 году при впадении Самары в Днепр польские власти для контроля над казаками построили крепость Кодак (на окраине современного города Днепр), ставшую (вместе с образовавшимся при ней городком) административным центром округи. (Кодацкая паланка).
В начале 1648 года на Сечь (в районе современного г. Никополь) прибыл Богдан Хмельницкий и поднял низовое казачество на вооружённую борьбу с Речью Посполитой. У современного города Желтые Воды на западе области весной 1648 г. запорожское войско одержало первую победу над польскими отрядами и двинулось далее на запад. К концу XVIII века земли Запорожья оказались под совместным управлением Москвы и Речи Посполитой.
В Российской империи
В результате русско-турецкого мирного договора 1774 земли в нижнем течении Днепра вошли в состав Российской империи. После ликвидации Екатериной II Запорожской Сечи эти казацкие земли были переданы в состав Азовской и Новороссийской губернии (на территории современного юга Украины), недалеко от устья Самары заложен новый губернский город Екатеринослав (1776 год). С этого момента активизировался процесс заселения этих мест оседлыми жителями. Кроме русских и украинцев, среди новых поселенцев были и немецкие колонисты, приглашенные Екатериной II для сельскохозяйственного освоения присоединённых степей бывшего Дикого Поля. Территория области вошла в т. н. "черту оседлости", поэтому в городах поселилось значительное количество евреев, переезжавших сюда из западных губерний. Так, к началу XX века евреи составляли около 1/3 населения г. Екатеринослав.
В 1783 году было образовано Екатеринославское наместничество, на территории которого размещаются ныне части четырёх областей, в том числе и Днепропетровская область Украины. Губернский город был заново основан на новом месте, на холме над Днепром, у казацкого селения Половица и позднее поглотил и его, и другие казацкие села в округе. В планы Екатерины II, активно поддерживаемые её фаворитом, губернатором Г. А. Потёмкиным, входило превратить город в "Южную Пальмиру", третью столицу Российской империи. Однако смерть императрицы и недостаток средств в казне не дали этим планам осуществиться. Тем не менее, губернский центр был основан и постепенно развивался. Правда, Екатеринослав почти 100 лет оставался провинциальным городом, его даже определили в 1820 г. местом для ссылки опального А. С. Пушкина.