Когда со смертью Антонина Пия 7 марта 161 года вся полнота власти перешла к двум императорам — Марку Аврелию и Луцию Веру (SHA Marc, 7,6), парфянский царь Вологез III, принимая решение о нападении на римские территории, рассчитывал, вероятно, на период внутренней слабости империи, наступившей в Риме, как он полагал, опираясь на традиционный опыт Аршакидов, после передачи власти при отсутствии единственного и законного наследника. Взяв инициативу в свои руки, Вологез совершил нападение на Армению и, установив контроль парфян над страной, посадил на трон Пакора, происходившего из аршакидского рода. Одновременно парфяне подготовились к военному столкновению и на границе по Евфрату, о чем свидетельствовали последующие военные действия против Сирии.
Отвечающий за надзор над Арменией каппадокийский легат, опытный галльский консуляр Марк Седаций Севериан, найдя подтверждение в позитивном ответе оракула Александра из Абонутейха, вторгся со своим войском в конце лета — начале осени 161 года в Армению. Однако этот поход оказался трагичным для римлян, ибо при Элегее легион был окружен и совершенно истреблен парфянами под руководством полководца Хосроя. Ответственный за этот провал Севериан покончил с собой. Парфяне же использовали ситуацию, чтобы двинуться на Каппадокию (Dio, LXXI,2,1; Lucían. Hist, conscr., 21; 25-26; Fronto. De Bel. Parth., 2; Fronto. Princ. Hist., 6; SHA Verus, 6,9).
Вторгшийся весной 162 года через Евфрат в Сирию, Вологез смог повергнуть в бегство наместника Л. Аттидия Корнелиана и осадить укрепленные города в восточной части провинции (Dio, LXXI, 2,1; SHA Marc, 8,6). Военное командование на востоке было передано более молодому императору Луцию Веру, который вместе с сопровождающими его опытными военачальниками отправился из Рима через Грецию и Малую Азию в Сирию. Тогда же на восточный фронт были посланы крупные подкрепления с тем, чтобы стабилизировать положение в провинции. На место Севериана в каппадокийское наместничество был назначен испытанный консуляр М. Стаций Приск Италийский, а в Сирии Корнелиана сменил в 163 году Гн. Юлий Вер, которому и была поручена организация действий войск на сирийском этапе Парфянской войны. Прибытие Вера в Антиохию растянулось на девять месяцев — он долго путешествовал через всю империю, сопровождаемый музыкантами и певцами и останавливался в известных своими развлечениями городах Азии (SHA Verus, 6,8-7,1). Устроив в 163 году свой двор в Антиохии, Вер, не выказывая особого желания отправиться на фронт военных действий, производил из своей ставки формальное руководство и принимал (видимо, по согласованию с Марком Аврелием) основные решения о ходе римских операций. Фактическая организация продвижения войск проводилась его штабом. В первую фазу — Армянскую войну, Марк Стаций Приск вторгся в 163 году в Армению, захватил и разрушил ее столицу — Артаксаты (SHA Marc, 9.1; Franto. Ad Verum Imp., 11,1,24), основав на их месте совершенно новый город Кайнеполь (Dio, LXXI, 2,3). Аршакидский царь Пакор был смещен и отправлен в Рим, а царем Армении в 164 году был коронован римский протеже Сохем из Эмесы. Титул Армянский (Armeniacus) был тогда присвоен обоим Августам.
Затем наступил следующий этап войны, преимущественно парфянский. В результате боевых операций и победы под Сурой парфяне были совершенно вытеснены из восточной части Сирии. В 165 году римские войска под командованием Гая Авидия Кассия смогли захватить несколько ключевых городов в Месопотамии: Никефорий на Евфрате, Эдессу, Нисибис, а после победы над великим царем около Дура-Европос (Dio, LXXI, 2,3) перед римлянами открылся путь к основным метрополиям парфян: Селевкии на Тигре и Ктесифону. Царский дворец Вологеза в Ктесифоне сравняли с землей, а Селевкию, открывшую ворота римлянам, отдали на разграбление и тоже разрушили (SHA Verus, 8, 3-4).
Несомненно, завоевание парфянской столицы стало для современников центральным событием побед империи на востоке. Луций Вер получил титул Парфянский (Parthicus Maximus: SHA Verus, 7,2), который должен был возвысить его над Траяном и компенсировать отсутствие у него титула pontifex maximus. Марк Аврелий принял этот же титул год спустя.
Последнюю фазу Парфянской войны составляли операции Авидия Кассия в Месопотамии и Мидии. Продвижение римлян в самое сердце Парфянской империи, особенно перед лицом быстро распространявшейся эпидемии, заставило парфянского царя просить перемирия, на которое императоры решили согласиться. Во второй половине 166 года оба Августа приняли расширенную титулатуру победителей Armeniacus Parthicus Maximus Medicus (SHA Verus, 7,2; 9). После победоносного завершения войны Авидий Кассий отвел своих солдат, страдающих от эпидемии и недостатка провианта назад в Сирию (Dio, LXXI, 2,4).