Андрей Николаевич научно обосновал рациональность схемы свободнонесущего цельнометаллического моноплана с профилем крыла большой «строительной высоты», с двигателями, расположенными в его носке, и создал такой самолет, АНТ-4, который летчики окрестили тяжелым бомбовозом. Несколько таких самолетов было передано в управление Главсевморпути. На Смоленском заводе над кабиной самолета надстроили из дюраля рубку, а внизу из плексигласа была оборудована кабина для штурмана. После этих переделок во время полетов зимой в кабине стало тепло, как говорили сами летчики, почти как в Ташкенте.
На этом типе самолета во второй половине 20‑х годов летал известный полярный летчик Фабио Брунович Фарих. На нем же Анатолий Ляпидевский в 1934 году доставил на Большую землю первую партию спасенных им пассажиров парохода «Челюскин», который был раздавлен льдами в Чукотском море. За этот полет Ляпидевский получил Золотую звезду Героя Советского Союза под номером один. Ныне этот самолет можно увидеть в музее самолетов в Ульяновске. В конце 80‑х годов прошлого столетия АНТ-4 был поднят вертолетом в заполярной тундре под Игаркой, затем при содействии начальника учебных заведений гражданской авиации Советского Союза Юрия Петровича Дарымова в Выборгском авиационно-техническом училище курсантами и преподавателями отреставрирован и доставлен на вечную стоянку на берега Волги.
Туполев разработал и внедрил в практику технологию крупносерийного производства легких и тяжелых металлических самолетов. Под его руководством проектировались бомбардировщики, разведчики, истребители, пассажирские, транспортные, морские, специальные рекордные самолеты, а также аэросани, торпедные катера, гондолы, мотоустановки и оперение первых советских дирижаблей. В 1932 году им был спроектирован тяжелый четырехмоторный гигант ТБ-3, который по тем временам являлся лучшим бомбардировщиком в мире. Подобные самолеты в США появились лишь в конце тридцатых годов. Японские военные уважительно относились к «длинной руке» Красной армии. Так, оценивая потенциальные потери от удара советских тяжелых бомбардировщиков по району Токио, японцы пришли к выводу, что ущерб от налета русских самолетов превзойдет тот, что нанесло землетрясение в 1923 году. В первые дни Великой Отечественной войны ТБ-3 без прикрытия истребителей были брошены на танковые колонны немцев. Понеся большие потери во время дневных рейдов, ТБ-3 в ограниченном количестве стали использоваться только для решения транспортных задач.
В 1937 году Туполев был необоснованно репрессирован и вместе с другими известными авиаконструкторами работал в так называемой шарашке — ЦКБ-29 НКВД. Там он создает фронтовой бомбардировщик Ту-2. Этапными самолетами Туполева, в которых воплотились новейшие достижения науки и техники в предвоенный период, стали: Ту-2; пассажирский самолет АНТ‑20 «Максим Горький», самолет АНТ-25, на котором экипажи Чкалова и Громова, удивив весь мир, перелетели через Северный полюс в Америку.
В послевоенный период под руководством Туполева выпускается ряд военных и гражданских самолетов. Среди них стратегический бомбардировщик Ту-4, первый советский реактивный бомбардировщик Ту-12, турбовинтовой стратегический бомбардировщик Ту-95, бомбардировщик Ту-16, сверхзвуковой бомбардировщик Ту-22, Ту-160, пассажирские лайнеры Ту-104, Ту-114, Ту-124, Ту-134, сверхзвуковой Ту-144. С 1955 года велись работы по бомбардировщикам с ядерной силовой установкой. После полетов летающей лаборатории Ту-95 ЛАЛ намечалось создание экспериментального самолета Ту-119 с ядерной силовой установкой.
В 1956–1957 годах в КБ организуется новое подразделение, в задачи которого входила разработка беспилотных летательных аппаратов, крылатых ракет, беспилотных разведчиков. Велись работы по планирующему гиперзвуковому аппарату и ракетоплану.
Туполев воспитал целую плеяду видных авиационных конструкторов и ученых, позднее возглавивших самолетные ОКБ. В их числе В.М. Петляков, П.О. Сухой, В.М. Мясищев, А.И. Путилов, В.А. Чижевский, А.А. Архангельский, М.Л. Миль, А.П. Голубков, И.Ф. Незваль.