Сохранение специфической функции лимитируется взаимодействием клетки – носителя дефекта (клеточной мишени) – с гормонами и медиаторами, а через них с системами, осуществляющими в организме интегративную функцию. Примером такой адаптивной перестройки клетки служит изменение мембранной сигнальной системы β2-адренорецептор – аденилатциклаза (уменьшение чувствительности к норадреналину), обнаруженное в мембранах липоцитов жировой ткани крыс SHR со спонтанной гипертензией [131], в лимфоцитах [128], а также в жировых клетках [130] больных с эссенциальной гипертензией. Важно отметить, что во всех этих случаях катехоламинорезистентность проявлялась, несмотря на значительное увеличение числа рецепторов, отличающимся, однако, от нормы более низким сродством к лиганду. Совершенно очевидно, что адекватный ответ клетки (т. е. полная компенсация ее функции при ресетинге) будет достигаться в этих условиях при существенно более высоком уровне адренергического влияния (симпатической активности). Таким образом, кальциевая мембранопатия эффекторных клеток воздействует на симпато-ад-реналовую систему как бы изнутри, т. е. со стороны обширной клеточно-тканевой мишени, возбуждая гиперактивацию биосинтеза катехоламинов. То же касается и стероидогенеза. Как показали опыты на адреналэктомированных крысах SHR, клеточный ресетинг при первичной гипертензии достигается с обязательным участием кортикостероидов [127]. Возрастающее потребление стероидных гормонов тканями составляет, по-видимому, одну из причин гипертрофии (гиперфункции) коры надпочечников, которая постоянно наблюдается при первичной гипертензии, особенно на начальных стадиях ее развития до возникновения структурно-морфологических изменений в органах и сердечно-сосудистой системе. При широкой распространенности экспрессии мембранных нарушений влияние со стороны клеточной мишени является также причиной инсулинорезистентности и гиперинсулинемии, характерных для гипертензии [60]. Таким образом, есть основания полагать, что основное проявление метаболического синдрома при первичной гипертензии, определяющее развитие сахарного диабета II типа, – повышенная резистентность тканей к инсулину – органически связано с кальциевой перегрузкой клеток как следствия недостаточности мембранной регуляции внутриклеточного распределения этого катиона. Феномен гиперинсулинемии рассматривается при этом как мера компенсации высокой резистентности тканей к инсулину в целях сохранения клеточной функции [128].
С последовательным развитием «переключения» (ресетинга) почечного баростата, поддерживающего АД на уровне, обеспечивающем достаточную экскрецию, достигается функциональное равновесие между главными системами регуляции водно-солевого гомеостаза организма – плазматической мембраной клеток и почкой. Стабилизация гипертензии и ее необратимость обеспечиваются развитием структурно-морфологических изменений в артериальной части сосудистого русла (включая сосуды почек) и почечной медулле. Мощным фактором стабилизации и «хронизации» гипертензии являются необходимость обеспечения достаточного перфузионного давления для осуществления ауторегуляции мозгового кровообращения при возросшем церебрососудистом сопротивлении [206], а также ресетинг систем, контролирующих уровень системного АД (синокаротидная барорецепция, ренин-ангиотензиновая система и др.) [127].
Такова общая конструкция патогенеза первичной гипертезии, составляющая основу мембранной концепции. Она показывает, что артериальная гипертензия – это естественное и непременное качество конкретного организма, обусловленное особенностями клеточного метаболизма, и делает понятным, почему действие известных лекарственных гипотензивных средств всегда транзиторно, а высокое давление неминуемо возвращается к прежнему уровню после их отмены.
Однако в представленном виде концепция не рассматривает роль инсулина в ресетинге клеток, а значит, и в патогенезе гипертензии, что требует уточнения.
По сути дела инсулин является фактором, противодействующим ресетингу, поскольку он блокирует не только механизм его инициирования за счет снижения содержания Са2+ в цитозоле клеток-мишеней [71], но и механизм его стабилизации, снижая содержание катехоламинов [355] и кортикостероидов [177] в крови при стрессе. Если, несмотря на это, ресетинг является фактом и тем более воспроизводится на фоне гиперинсулинемии [128], то последнее означает, что антиресетинговое действие инсулина в принятых условиях не проявляется. Очевидно, при экспрессии мембранных нарушений в первую очередь и главным образом повреждаются инсулиновые рецепторы, что обусловлено смещением пределов регуляции гомеостаза Са2+, определяемым геномом [128]. В литературе рассматривается возможность влияния на тканевую чувствительность к инсулину избытка свободного цитозольного Са2+ [284] и сниженного внутриклеточного содержания Mg2+ [189] как результата генетически обусловленного нарушения функции инсулиновых рецепторов или, более вероятно, пострецепторного дефекта [272].